Влияние холекальцеферола на развитие сахарного диабета

ВВЕДЕНИЕ
Борьба с диабетом, называемым болезнью 21-го века, является вызовом для современных поколений из-за его растущей заболеваемости. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 1980 году диабетом страдали 108 миллионов взрослых, а в 2014 году - 422 миллиона. Почти четырехкратный рост заболеваемости за несколько десятилетий является тревожным сигналом, свидетельствующим о необходимости проведения усиленных профилактических мероприятий. По оценкам Международной диабетической федерации, сейчас число людей с диабетом во всем мире составляет 7% населения планеты. Подсчитано, что к 2030 году это число превысит 435 миллионов человек. А к 2040 году число больных сахарным диабетом увеличится до 642 миллионов [5]. Такие внушительные цифры говорят о пандемическом характере заболевания.
Людям, как правило, известны два типа диабета. Это - I тип ("ювенальный диабет" или инсулинозависимый, аутоиммунный) и II тип ("диабет взрослого начала").
В этиологии диабета как 1-го, так и 2-го типа наследственные факторы играют большую роль в развития заболевания. При СД-1 причины, которые могут влиять на разрушение бета-клеток, считаются решающими в этом вероятном аутоиммунном природном процессе. В результате происходит постепенная гибель бета-клеток и прекращение синтеза инсулина. Заболевание диагностируется, как правило, до 20-30 возраста, нередко в детстве.
Диабет 2 типа характеризуются, в основном, резистентностью к инсулину и нарушением секреции инсулина. Ожирение и отсутствие физической активности являются наиболее важными внешними поведенческими факторами риска развития СД-2. Интервенционные исследования, включая консультации по образу жизни для людей с высоким риском развития СД-2, последовательно показали, что умеренное снижение веса, диета, следующая общим рекомендациям и подчеркивающая умеренное потребление жиров, а также увеличение потребления цельного зерна и фруктов и овощей эффективно предотвращают диабет 2 типа.
Следует упомянуть о других типах СД. Это - гестационный диабет (диабет беременности), вторичный (симптоматический) и преддиабет. Вторичный СД развивается, как следствие другого заболевания, как правило, на фоне панкреатита.
Патология преддиабет, о которой должен знать каждый врач, граничит по уровню сахара (5.5 – 6.0 ммоль/л) с СД, но не превышает норму. ПД является фактором риска перехода в более тяжелую форму СД [4].
То, что продукты питания могут обеспечить терапевтическую пользу, явно не является новой концепцией. Принцип “Пусть пища будет твоим лекарством, а лекарство - твоей пищей” был принят 2500 лет назад Гиппократом, отцом медицины. Однако эта философия “еда как лекарство” довольно длительное время была в относительной безвестности. Это связано с появлением современной медикаментозной терапии. В настоящее время важная роль диеты в профилактике заболеваний и укреплении здоровья вновь вышла на первый план. В 20-ом веке основное внимание ученых было сосредоточено на выявлении основных элементов, в частности витаминов, и их роли в профилактике различных заболеваний, связанных с дефицитом питания. Однако этот акцент на нехватке питательных веществ или “недоедания” резко сместился в 70 – 90 годы, когда болезни, связанные с избытком и “перееданием”, стали серьезной проблемой общественного здравоохранения. Ученые также начали выявлять физиологически активные компоненты в продуктах питания как растительного, так и животного происхождения, которые потенциально могут снизить риск развития различных хронических заболеваний, в том числе сахарного диабета [12].
Дефицит витамина D и диабет имеют одну общую черту - оба являются пандемическими. В этом факте также сквозит корреляция, как и в доказательной литературной базе.
Примерно 30-50% людей имеют низкий уровень витамина D. Недостаточность (уровень менее 20-30 нг/мл) и дефицит (уровень менее 10 нг/мл) витамина D признаны глобальными проблемами здоровья во всем мире и затрагивают разные популяционные группы, включая детей и подростков. Среди пожилых людей дефицит витамина Д может доходить до 100%. Проблема остается и для стран с жарким солнечным климатом, несмотря на распространенное мнение о влиянии солнечных лучей на синтез витамина Д. Распространенность выраженного дефицита в странах Ближнего Востока и Юго-Восточной Азии может достигать до 90 % [26].
Традиционно гиповитаминоз D обвиняют в увеличении риска рахита и переломов, аллергии, аутоиммунных заболеваний, осложнениях беременности, гипертонии, раке, сердечно-сосудистых заболеваниях и т.д.
Многочисленные исследования показывают, что уровень витамина D также тесно коррелирует с хронической болезнью почек. Он влияет на ренин-ангиотензиновую систему, что является причиной и прогрессированием ХБП [2].
Дефицит витамина Д также связывают с началом и прогрессированием сахарного диабета. Отмечена связь между витамином D и секрецией инсулина, инсулинорезистентностью и дисфункцией β-клеток. Появляется все больше доказательств того, что дефицит витамина D может быть фактором риска развития СД. Была выдвинута гипотеза, что прием витамина D улучшает гликемический контроль и предотвращает возникновение СД. В этой связи по настоящее время остаются актуальными клинические испытания с достаточным объемом выборки для точного определения кратности и доз приема препарата.
Поскольку витамин D существует в двух химических формах необходимо определить оптимальные подходы для обеспечения приема добавок, коррекции низкого уровня витамина D и механизма влияния на СД.
Хотя существуют химические различия между этими двумя формами, остается спорным, являются ли витамины D2 и D3 одинаково эффективными для повышения уровня циркулирующего в крови 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) и имеют ли они эквивалентные физиологические эффекты [28].
Данные о влиянии уровня витамина D на СД многочисленны и противоречивы. Научные разработки в этой области требуют глубокого осмысления, анализа и систематизации.
В настоящем обзоре пристальное внимание будет уделяться роли дефицита холекальциферола в появлении и течении СД и изучению и систематизации данных о механизмах воздействия ХКФ на развитие СД. Также одной из целей исследования будет предоставление обновленного метаанализа применения препаратов витамина D пациентам с сахарным диабетом.



















Глава 1. МЕТАБОЛИЗМ ХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛА
Витамин D был открыт в 1913 году американским биохимиком Эльмером В. Макколумом. Он выделил его из рыбьего жира и назвал жирорастворимым фактором роста. Ученый стал с успехом использовать препарат для лечения рахита у детей. Результаты были настолько ошеломляющие, что они дали мощный стимул для дальнейшего изучения витамина D во всем мире.
Уже более 100 лет исследователи занимаются изучением его метаболизма. Наиболее значительным стало открытие полярных метаболитов ХКФ, обладающих более высокой биологической активностью, чем сам витамин. В 1997 году Майкл Ф. Холик выделил активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D3 [7].
С пристальным всесторонним изучением метаболизма витамина D расширились горизонты знаний о его роли в организме. Его активные метаболиты оказывают огромное влияние на разнообразные физиологические процессы [51].
Было установлено, что низкий уровень витамина D влияет не только на фосфорно-кальциевый обмен. Гиповитаминоз D также ассоциирован с разнообразными заболеваниями: инфекционными, хроническими воспалительными (гранулематозный энтерит, глютеновая энтеропатия), сердечно-сосудистыми, аллергическими, неопластическими (рак молочной и предстательной желез, рак прямой кишки) [19, 17, 14]. Среди них особое место занимают аутоиммунные заболевания: рассеянный склероз, псориаз и СД-1.
Витамин D - это жирорастворимый стероидный гормон, получаемый из пищевого рациона, а также синтезируемый в организме человека под воздействием солнечного света. Если быть более точным под действием солнечного ультрафиолетового излучения B (UVB; длина волны от 290 до 315 нм).
Витамин D3 (холекальциферол) представляет собой 27-углеродную молекулу, тогда как витамин D2 (эргокальциферол) содержит 28 углеродов и отличается от витамина D3 наличием дополнительной метильной группы и двойной связи между углеродами 22 и 23. Витамин D3 вырабатывается из 7-дегидрохолестерола (превитамин D) при воздействии на кожу человека УФ-излучения класса В.
Напротив, витамин D2 (эргокальциферол) не вырабатывается в организме человека, а создается в клетках растений из эргостерола путем воздействия ультрафиолетового света. Прием пищи и/или пищевых добавок может обеспечить поступление как ХКФ, так и ЭКФ.
На рисунке 1 представлены структурные формулы ЭКФ и ХКФ.

А Б
Рис. 1 Структурная формула ЭКФ (А) и ХКФ (Б) [7]
ЭКФ человек может получить в основном вместе с рыбой, молоком и хлебом и грибами. Его усвоение происходит в тонком кишечнике с обязательным присутствием желчи и достаточным количеством жира в пище. После всасывания ЭКФ с лимфой попадает в венозный кровоток и подвергается тем же метаболическим процессам, что и ХКФ. При заболеваниях печени и желчевыводящих путей с нарушением секреции желчи всасывание ЭКФ замедляется.
Было установлено, что лекарственные препараты витамина D2 обладают очень низкой активностью и поэтому с 2012 года не входят в реестр жизненно необходимых ЛП. Кроме того метаболизм ЭКФ связан с образованием токсичных побочных продуктов и его передозировка опасна для человека [21].
ХКФ производится из провитамина D3. Большинство 25-гидроксивитаминов (25[OH]D) синтезируются в результате преобразования в эпидермисе кожи. Его мальпигиевом и базальном слое. Чем интенсивнее процесс облучения и ниже пигментация кожи, тем активнее происходит синтез. Альтернативным источником поступления ХКФ является пищевой. Витамин D3. содержится в продуктах животного происхождения: в рыбе, икре, сливочном масле, желтках и др.
Эритемная зона кожи человека после УФ-излучения может содержать ХКФ сопоставимо с приемом препарата D3 в дозе 10 000 МЕ. Однако его избыточного поступления в кровь не происходит из-за превращения в неактивные соединения [24].
С возрастом содержание 7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, соответственно, синтез витамина D3 уменьшается и после 65 лет его уровень уменьшается более чем в 4 раза [1, 15].
Хотя ХКФ более метаболически активен и значим, чем ЭКФ, корректнее давать анализ обмена витамина D в целом. Так как именно его метаболиты: печеночный 25-гидроксивитамина D (25(OH)D, кальцидиол) и конечный почечный 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D, кальцитриол), определяют биологическую активность. Кальцитриол (D – гормон) приравнивается к гормонам с эндокринным, паракринными и аутокринным действием [7].
Основные метаболические процессы витамина D представлены на рисунке 2.


Рис. 2 Метаболизм витамина D [7]