Фармакологическая оценка производных бензимидазола с потенциальной противовирусной и противоопухолевой активностью

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. На сегодняшний день профилактика и лечение заболеваний, вызванных микроорганизмами, остается актуальной проблемой современной терапии. Поэтому поиск активных молекул, разработка на их основе новых, более действенных антимикробных препаратов является важной задачей современной фармацевтической химии. Перспективными соединениями для решения указанных проблем являются производные бензимидазола. Соединения доступны, функциональноспособны, устойчивы и имеют широкий спектр биологического действия (противовирусное, антигельминтное, антибактериальное, противоопухолевое, антидиабетическое). Эти соединения, а также их комплексы с переходными металлами активны по отношению к болезнетворным штаммам Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris, Bacillus cereus, Micrococcus luteus, Helicobacter рylori и многим другим.
Бензимидазолы являются структурными изостерами нуклеиновых оснований из-за сплавленных ядер азота, они легко взаимодействуют с биомолекулярными мишенями и проявляют множество биологических активностей, в том числе и противоопухолевую, противовоспалительную. Например, бендамустин относится к алкилирующим агентам, классу химиотерапевтических средств и используется при лечении хронических лимфом. Довотининб – активное бензимидазолхинолиноновое соединение с потенциальной противоопухолевой активностью, прочно связывается с рецептором фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) и ингибирует его фосфорилирование, индуцируя гибель опухолевых клеток [1].
Несмотря на значительные успехи в лекарственном лечении различных онкологических заболеваний, существует проблема резистентности к препаратам и неселективности их действия по отношению к мишеням. В связи с этим продолжаются поиск и разработка таргетных высокоэффективных противоопухолевых средств.
Целью данной работы состоит в обобщении и систематизации информации о противомикробном и противоопухолевом действии, аминозамещенных, синтетических производных бензимидазолов и комплексов производных бензимидазола с переходными металлами.
Задачи. Способность микроорганизмов приспосабливаться к действию антимикробных препаратов, используемых десятилетиями, является основной причиной снижения эффективности противомикробной химиотерапии. На сегодняшний день проблема профилактики и лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами, продолжает быть крайне актуальной. Поэтому поиск активных молекул, разработка на их основе новых, более действенных антимикробных средств является важной задачей современной фармацевтической химии.
Способы получения бензимидазолов
Перспективной структурой для конструирования молекул лекарств являются производные бензимидазола, которые могут быть получены по классической реакции Филлипса-Ладенбурга [2], которая основана на взаимодействии о-диаминобензолов с карбоновыми кислотами в кислой среде (схема 1).
Схема 1

Другим методом получения замещенных бензимидазолов является реакция Вайденхагена [2], в которой о-фенилендиамин вступает во взаимодействие с альдегидами или кетонами (схема 2).
Схема 2

Представленные реакции в классическом варианте протекают при высокой температуре (до 200-300 ℃) с низкими выходами, что приводит к ограничению их использования на практике. Решением данной проблемы являются различные модификации обеих реакции, которые успешно применяются в синтезе производных бензимидазола [3].
Материал и методы исследования противовирусных и антибактериальных свойств бензимидазола
Замещенные бензимидазолы применяются в медицинской практике для лечения заболеваний, обусловленных грибами, бактериями, простейшими и другими возбудителями. У этих веществ обнаружено противовирусное, антигельминтное и антибактериальное действие, в том числе – против штаммов Mycobacterium tuberculosis и Helicobacter pylori [4]. Среди бензимидазолов найдены также антидиабетические и противоопухолевые препараты.
Столь широкий спектр биологического действия производных бензимидазола объясняется их высокой основностью, способностью координироваться с белковыми субстратами, структурным подобием с пуриновыми нуклеотидами.
Нуклеозиды, содержащие в структуре в качестве азотистого основания производные бензимидазола, относятся к классу модифицированных нуклеозидов и обладают противовирусной и противоопухолевой активностью.
Спектр противовирусной активности нуклеозидов бензимидзола достаточно широкий; наиболее часто соединения такой структуры проявляют антивирусный эффект в отношение простого герпеса 1 и 2 типа (HSV-1 и HSV-2), вируса иммунодефицита человека (HIV) и различных цитомегаловирусов (CMV), в частности, цитомегаловируса человека (HCMV) [5-13].
Недавно в работах исследователями был собран и систематизирован материал по противомикробной активности 1-, 1,2- и 1,3-дизамещенных бензимидазолов [4]. В настоящем обзоре обобщена информация об антимикробном действии 2-тио-, 2-аминозамещенных бензимидазолов и комплексов производных бензимидазола с переходными металлами. Структурирование материала осуществлено по строению тестированных соединений.
2-Тиозамещенные бензимидазолы [4] важны в первую очередь тем, что могут препятствовать росту Helicobacter pylori – возбудителя таких распространенных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, как язвы, гастриты, дуодениты. Так, выраженная активность по отношению к Helicobacter рylori зарегистрирована у натриевой соли рабепразола 1 (МИК составляет 0,25 мкг/мл).

Рисунок 1 – Структурная формула натриевой соли рабепразола