Фрагмент для ознакомления
2
Производные пиразола (чаще всего пиразолоны – оксодигидропиразолы) являются про¬ме¬жу¬точ¬ными про¬дук¬тами в син¬те¬зе ле¬кар¬ст¬вен¬ных пре¬па¬ра¬тов (аналь¬гин, ами¬до¬пи¬рин, ан¬ти¬пи¬рин) и пес¬ти¬ци-дов; используются как кра¬си¬те¬ли для цвет¬ной фо¬то¬гра¬фии, а также в качестве ор¬га¬нических лю¬ми¬но¬фо¬р [1]. Также производные пиразола применяются в качестве компонентов ракетного топлива [2].
В рамках выполнения данной работы были выдвинуты следующие задачи:
• Рассмотреть современные методы получения пиразола и его производных, а также выделить в них наиболее актуальные и перспективные тенденции развития.
• Изучить практическое применение производных пиразола в фармакологической промышленности и других областях.
Целью данной работы является изучение процесса синтеза пиразола и его рассмотрение как биологически активного вещества.
Синтез пиразола
Одним первых способов синтеза производных пиразола, открытым еще в 1883 году немецким химиком Людвигом Кнорром, и, по совместительству, одним из наиболее распространенных, является реакция конденсации 1,3-дикетонов с гидразингидратом и арилгидразинами, в результате чего получаются 3,5-дизамещенный и 1,3,5-тризамещенный пиразол (Схема 2) [3]. Реакция является экзотермической и требует охлаждения в ходе процесса.
Более современной и эффективной версией этого процесса является конденсация 1,3-дикетонов с гидразидами кислот в присутствии Sc(OTf)3 в качестве катализатора (Схема 3). Выход данной реакции составляет 93% [4]. Именно данный метод является наиболее распространенным благодаря низкой себестоимости компонентов и отсутствию жестких условий протекания реакции.
Достаточно оригинальный синтеза пиразолов, позволяющий контролировать все три заместителя, включает образование (по реакции конденсации Хорнера-Эммонса фосфата тозилгидразона с альдегидом) способного к циклизации предшественника (Схема 4). Образование связи С-N происходит за счет внутримолекулярного присоединения по Михаэлю с последующим отщеплением толуолсульфината, приводящим к ароматизации системы [5].
Также возможен синтез пиразолов при расширении азиринового цикла под действием карбонилов металлов. Общая схема раскрытия азиринового цикла под действием карбонилов металлов заключается в разрыве связи С(3)-N с образованием нитренового интермедиата, который циклизуется по гетероатому боковой цепи (Схема 5). Выход реакции составляет 73% [6].
Наиболее разнообразным по получаемым продуктам является синтез пиразолов рециклизацией γ-пиронов, хромонов и хинолинов под действием гидразина (Схема 6). Особенностью данного метода является возможность задействования для синтеза других ароматических соединений [7].
Часто для получения пиразола используют также 1,3-диполярное присоединение диазоалканов к ацетиленам (Схема 7) [8].
Общей проблемой для большинства методов синтеза пиразола является применение вредных для окружающей среды растворителей и катализаторов. Отчасти новые методы синтеза направлены в том числе на решение данной проблемы [9].
Фрагмент для ознакомления
3
1. V. Ji Ram. The Chemistry of Heterocycles / V. Ji Ram, A. Sethi, M. Nath, R.Pratap // Elsevier. ‒ 2017. ‒ 489 p.
2. Нечипоренко Г. Н. Зависимость удельного импульса ракетных топлив, содержащих в качестве окислителя С-нитрозамещенных пятичленных N-гетероциклов, от числа атомов азота в цикле и типа связующего / Нечипоренко Г. Н., Лемперт Д. Б., Согласнова С. И. // Химическая физика, 2005. ‒ С. 69-75.
3. L. Knorr. Einwirkung von Acetessigester auf Phenylhydrazin / L.Knorr // Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1883. ‒ Vol. 16, № 2. ‒ P. 2597-2599.
4. W. Xiong. A general and efficient synthesis of pyrazoles catalyzed by Sc(OTf)3 under solvent-free conditions / W. Xiong, J.-Xi Chen, M.-Ch. Liu et al. // J. Braz. Chem. Soc., 2009. ‒ Vol. 20, № 2. ‒ P. 367-374.
5. N. Almirante. β-Tosylhydrazono Phosphonates in Organic Synthesis. An Unambiguous Entry to Polysubstituted Pyrazoles / N. Almirante, A. Benicchio, A. Cerri et al. // Synlett., 1999. ‒ №. 3. ‒ P. 299-302.
6. Y. Ohshiro. Heterocyclic Synthesis by Methal Carbonyl Induced Cyclization Reaction / Y. Ohshiro, T. Hirao // Heterocycles, 1984. ‒ Vol. 22, № 4. ‒ P. 859-873.
7. X. Zhang. I2-Mediated Oxidative C–N Bond Formation for Metal-Free One-Pot Synthesis of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Pyrazoles from α,β-Unsaturated Aldehydes/Ketones and Hydrazines / X. Zhang, J. Kang, P. Niu // J. Org. Chem., 2014. ‒ Vol. 79, № 21. ‒ P. 10170-10178.
8. Sanoop P. Ch. Recent advances in pyrazole synthesis employing diazo compounds and synthetic analogues / Sanoop P. Ch., Anamika Dh., Sandeep K. and Kishor M. // Org. Biomol. Chem., 2022. ‒ Vol. 20. ‒ P. 8787-8817.
9. R. B. Toche. Green Synthesis of Pyrazole and Oxazole Derivatives / R. B. Toche, V. M. Patil, S. A. Chaudhari (Patil), S. M. Chavan, R. W. Sabnis // J. Heterocycl. Chem., 2018. ‒ Vol. 56, № 1. ‒ P. 38-43.
10. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов / Пожарский А.Ф. // М.: Химия, 1985. — 279 с.
11. R. Verma. Pyrazole-based analogs as potential antibacterial agents against methicillin-resistance staphylococcus aureus (MRSA) and its SAR elucidation / R. Verma, S. K. Verma, K. P. Rakesh // Eur. J. Med. Chem., 2021. — Vol. 212. — 113134.
12. G. M. Reddy. Design, synthesis of tri-substituted pyrazole derivatives as promising antimicrobial agents and investigation of structure activity relationships / G. M. Reddy, J. R. Garcia, G. Yuvaraja, M. V. Subbaiah, J.-Ch. Wen // // J. Heterocycl. Chem., 2020. — Vol. 57, № 5. — P. 2288-2296.
13. Th. G. Le. Optimization of Novel 1-Methyl-1H-Pyrazole-5-carboxamides Leads to High Potency Larval Development Inhibitors of the Barber’s Pole Worm / Th. G. Le, A. Kundu, A. Ghoshal et al. //J. Med. Chem., 2018 — Vol. 61, № 23. — P. 10875-10894.
14. Dean A. H. A novel pyrazolo[1,5-a]pyrimidine is a potent inhibitor of cyclin-dependent protein kinases 1, 2, and 9, which demonstrates antitumor effects in human tumor xenografts following oral administration / Dean A. H., Hetal P., S. H. B. Kroll et al. // J. Med. Chem., 2010. — Vol. 53, № 24. — P. 8508-8522.
15. Y.-J. Cui. Synthesis of Novel Pyrazole Derivatives and Their Tumor Cell Growth Inhibitory Activity / Y.-J. Cui, L.-Q. Tang, Ch.-M. Zhang and Zh.-P. Liu // Molecules, 2019. — Vol. 24, № 2. — 279.
16. V. H. Bhaskar. Synthesis analgesic, anti-inflammatory and antimicrobial activities of some 1-[5-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-1hpyrazol-3-yl]-5-phenyl-1h-tetrazole / Bhaskar V. H., Mohitea P. B. // J. Optoelectron. Biomed. Mat., 2011. — Vol. 3, № 1. — P. 7-16.
17. Menozzi G. Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues / Menozzi G., Merello L., Fossa P. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009. — Vol. 17, № 1. — P. 360-367.
18. Osama I. el-S. Synthesis and antiviral activity of new pyrazole and thiazole derivatives / Osama I el-S., Mohamed M. B., Samy M. I. // Eur. J. Med. Chem., 2009. — Vol. 44, № 9. — P. 3746-3753.
19. Aymn E. R. Synthesis and antiviral evaluation of some new pyrazole and fused pyrazolopyrimidine derivatives / Aymn E. R., Mohamed I. H., Randa E. A.-M., Jehan A. M., Farouk M. E. A.-M. / / Bioorg. Med. Chem., 2008. — Vol. 16, № 15. — P. 7102-7106.
20. Muhammad F. Recent developments in synthetic chemistry and biological activities of pyrazole derivatives / Muhammad F., Aamer S., Sarwat H., Parsa D. & Fayaz A. L. // J. Chem. Sci., 2019. — Vol. 131. — 70.
21. M. Kusajima. Characterization of plant immunity-activating mechanism by a pyrazole derivative / M. Kusajima, M. Fujita, H. Yamakawa // Biosci. Biotechnol. Biochem., 2020. — Vol. 84, № 7. — P. 1427-1435.
22. Vekariya M. K. Pyrimidine-Pyrazole Hybrids as Morpholinopyrimidine-Based Pyrazole Carboxamides: Synthesis, Characterisation, Docking, ADMET Study and Biological Evaluation / Vekariya M. K., Vekariya R. H., Patel K. D. et al. // Chem. Select., 2018. — Vol. 3, № 24. — P. 6998-7008.
