Металлопорфирины – молекулы перстни * Металлопорфирины в природе * Использование металлопорфиринов в фотодинамической терапии.

Введение
В природных системах среди огромного количества физиологически активных соединений
металлокомплексы тетрапиррольных макрогетероциклов занимают особое место. Во всех
важнейших процессах жизнедеятельности на Земле, таких как растительный и бактериальный
фотосинтез, дыхание, ферментативный катализ, сульфит- и нитроредукция, метаногенез,
металлопорфирин не является изолированной единицей, а функционирует только в составе
сложных молекулярных комплексов с высокомолекулярными и малыми молекулами. В связи с
этим тетрапиррольный макрогетероцикл является необходимой структурной единицей, входящей
в природные порфиринполимеры.
Самопроизвольная сборка сложнейших пространственных структур на основе
металлопорфиринов в биологических средах вовлекает все типы связывания, но в первую очередь
координационное. Используя биомиметический подход к конструированию синтетических
порфирин-полимерных систем, в основу методологии закрепления металлопорфиринов в
макромолекулярной системе положена их способность координационного связывания с
макромолекулой полимера через центральный атом металла. Металлопорфирины. Общие
вопросы
Порфирины являются широко распространёнными соединениями и осуществляют важнейшие
функции в природных системах, что делает их привлекательными в исследованиях биохимических
и биофизических процессов. Они входят в состав гемоглобина, эритрокруорина, миоглобина,
ферментов каталазы, пероксидазы, триптофанпирролазы и многочисленной группы цитохромов.
Комплексы железопорфиринов с белками обратимо связывают кислород и транспортируют его в
3
системе кровообращения. Цитохромы играют роль переносчиков электронов в окислительновосстановительных реакциях [4].
2. По номенклатуре ИЮПАК.
Четыре пиррольных кольца замыкаются с помощью метиновых мостиков – СН=( , …). Положения
1-8 - -положения пиррольных колец. Макроцикл порфиринов из-за непрерывного сопряжения -
электронов по всему 16-членному кольцу С12N4 имеет ароматический характер и плоскую
структуру, которая была подтверждена рентгеноструктурным анализом [3] и спектрами ЯМР [4].
Ароматическая природа молекулы обуславливает их необходимые физические и физикохимические свойства: относительная жесткость макроцикла к деформации, способность
сопротивляться термической деструкции, фотохимическая и химическая устойчивость. Широко
исследуются как безметальные порфирины, так и металлопорфирины [3, 8].
Но всё же свою биологическую активность и практически полезные свойства порфирины
проявляют именно в виде комплексов с металлами. В металлопорфиринах металл занимает центр
плоскости N4, (эффективный диаметр 200нм), если размеры металла соответствуют размеру
плоскости, или оказывается приподнятым над плоскостью кольца (до 150 нм), если размер
металла больше размера плоскости. Удаление металла от плоскости зависит от заряда и размера
центрального атома и от прочности ковалентного связывания дополнительных нейтральных или
ацидо-лигандов с металлопорфирином. Эту прочность можно оценить по данным об устойчивости
простых комплексов иона металла с лигандом в растворе [1, 2].
Установлено, что введение в молекулу металлопорфирина электронодонорных заместителей
понижает, а электроноакцепторных, напротив, повышает устойчивость экстракомплексов, если
металл не образует обратных дативных π-связей [3].
1. Нахождение металлопорфиринов в природе
В природе порфирины находятся в виде металлокомлексов, образующихся при замещении
иминовых водородов металлом. Например, белковые молекулы, включающие комплексы
порфирина с магнием, – это зеленый пигмент хлорофилл, без которого был бы невозможен
фотосинтез; комплексы порфирина с двухвалентным железом – гемоглобины, обеспечивающие
ткани кислородом [2]. Комплекс порфирина с никелем – ключевая часть кофермента F430,
играющего важную роль в метаболизме метана у бактерий [15]. Производные порфирина,
содержащие кобальт, – витамин В12, недостача которого может спровоцировать анемию,
нарушение функции мозга и нервной системы [1] (рис. 2). Единственный из известных
порфиринов живых организмов, содержащий медь, это ярко-красный пигмент турацин,
обнаруженный только в перьях экзотической африканской птицы турако.
Согласно биогенной теории, металлопорфирины никеля и ванадия образовались в нефтях в
процессе многоступенчатого замещения меди в ее комплексах и железа и магния в гемах и
производных хлорофилла. Однако жизненно важные металлопорфирины, в том числе
гемоглобин, как и хлорофилл, в составе нефти никогда не были обнаружены. Порфирины могут
быть абиогенного происхождения: они синтезируются в соответствующих условиях и присутствуют
в мантийных ксенолитах, а также входят в состав метеоритов [6].
4
2. Применение металлопорфиринов в фотодинамической терапии
В 1905 г. врачи Tappeiner и Jodblauer впервые применили ФДТ для лечения рака кожи. В
последующие годы активация светом различных веществ изучалась для лечения множества
онкологических и кожных заболеваний, и хотя многие вещества показали себя эффективными,
длительная фотосенсибилизация и недостаточная специфичность действия ограничивали
применение ФДТ в широкой практике.
Обнаружение и применение фотодинамических процессов в медицине произошло относительно
недавно. Предполагалось, что механизм разрушения состоит в переносе электрона от
сенсибилизатора к субстрату или, наоборот, с последующим взаимодействием радикалов с
кислородом (радикальный механизм). В начале 30-х годов был предложен [7, 8] иной механизм,
ключевым этапом которого предполагался перенос энергии электронного возбуждения от
молекулы сенсибилизатора к кислороду с переводом последней в возбужденное электронное
состояние. При ФДТ происходит избирательное уничтожение тканей с помощью химической
реакции, активируемой световой энергией, которая приводит к образованию синглетного
кислорода или свободных радикалов, обладающих цитотоксическими свойствами.
Поскольку фотосенсибилизатор накапливается преимущественно в патологически измененных
тканях и цитотоксический эффект его продуктов реакции, таким образом, ограничивается этими
тканями, для применения ФДТ в медицинской практике существует большое количество
показаний. Наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом ФДТ является временное
повышение фоточувствительности кожных покровов. Для наиболее эффективного использования
ФДТ в клинической практике важно хорошее понимание происходящей при этом уникальной
химической реакции.
В качестве фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии используются сложные
органические соединения, обладающие высоким квантовым выходом интеркомбинационной
конверсии (S1>T1) и большое время жизни триплетного состояния. В ФДТ используются
различные типы фотосенсибилизаторов, включая металлопорфирины, их предшественники,
фталоцианины, порфицены, хлорины и феофорбиды и т.д.
Эффективность фотосенсибилизатора зависит от множества факторов. Идеальный
фотосенсибилизатор:
1) характеризуется очень низкой темновой токсичностью;
2) быстрее захватывается патологически измененной тканью (т. е. тканью-мишенью), чем
нормальной тканью;
3) быстро выводится из нормальной ткани;
4) активируется при длине волн, проникающей в ткань-мишень;
5) способен производить большое количество цитотоксического продукта.
Фотосенсибилизаторы, используемые для ФДТ, накапливаются как в нормальных, так и быстро
делящихся (злокачественных) клетках, но из опухолевых клеток удаляются медленнее. Эта
разница выведения обусловлена большим количеством и более высокой проницаемостью
5
кровеносных сосудов, снабжающих быстро делящиеся опухолевые клетки, а также замедленным
оттоком лимфы из этих клеток [24].