Лекарственные формы с модифицированным высвобождением. Перспективы развития

высвобождением.

Лекарственные препараты с немедленным высвобождением - это препараты, в которых не менее 75% номинального количества активного вещества высвобождается в течение 45 минут (группа 1 согласно OFS 1.4.2.0014.15, "Растворение в твердых лекарственных формах").
Скорость и/или место высвобождения активного вещества в лекарственном препарате с организованным высвобождением отличается от скорости и/или места высвобождения активного вещества в лекарственной форме с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. Активное вещество таких лекарственных средств высвобождается из лекарственной формы на 75% в течение 45 минут или более (группы 2 и 3 в соответствии с OFS 1.4.2.0014.15 "Растворение твердых лекарственных форм").
Такое изменение достигается с помощью специальных составов и/или методов производства. Основной клинической целью разработки составов с модифицированным высвобождением является достижение оптимальной лекарственной терапии путем изменения профиля высвобождения активного вещества для повышения эффективности, безопасности и/или удобства приема препарата (например, прием одной таблетки в день вместо трех) [1-3].
Модуляция скорости, кинетики, времени и/или места высвобождения лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте требует знания взаимосвязи между кинетикой концентрации лекарственного вещества в организме (фармакокинетика) и фармакологическими эффектами, включая время наступления и интенсивность терапевтических и побочных эффектов (фармакодинамика).
ЛФ с модифицированным высвобождением - это лекарственная форма, в которой скорость и/или место высвобождения активного вещества отличается от стандартной лекарственной формы при том же пути введения. Модификация высвобождения достигается путем разработки специальных рецептур и/или особых технологий производства. К лекарственным формам с модифицированным высвобождением (нестандартным) относятся лекарственные формы с пролонгированным, отсроченным, импульсным или ускоренным высвобождением.
Разработка лекарственных форм с длительным высвобождением очень сложна и требует относительно большего количества исследований, чем лекарственные формы с немедленным высвобождением. Поэтому, как правило, в разработке таких лекарственных форм участвуют производители оригинальных препаратов [3].
Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением могут решить различные лекарственные проблемы:
- Препараты с очень коротким периодом полувыведения (T1/2), требующие многократного приема в день;
- Препараты с очень длительным периодом полувыведения (T1/2), требующие устранения "пиковых" концентраций в крови; и
- Препараты с узким терапевтическим индексом, чтобы избежать токсичности высоких концентраций в крови;
- Препараты, чувствительные к различным факторам в желудочно-кишечном тракте (например, рН, пища, скорость опорожнения желудка), для обеспечения стабильности скорости высвобождения препарата и устранения колебаний концентраций в крови.
 
2. Классификация лекарственных форм с модифицированным высвобождением.
В соответствии с пунктами 1 и 2 части IX Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85 "Об утверждении Положения о проведении исследований биоэквивалентности лекарственных средств на территории Евразийского экономического союза" (далее - Положение о проведении исследований биоэквивалентности лекарственных средств) модифицированные лекарственные формы предназначены для системного введения (для перорального или трансдермального введения), внутримышечного и подкожного введения.
Согласно пункту 6 Приложения к Рекомендации № 2 Исполнительной коллегии Евразийской экономической комиссии от 16 января 2018 года "Руководство по качеству лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением для перорального применения", лекарственная форма с модифицированным высвобождением - это лекарственная форма, в которой скорость и/или место высвобождения активного вещества отличается от скорости и места высвобождения лекарственной формы со стандартным высвобождением при том же пути введения. Это лекарственная форма, отличная от рецептуры, в которой скорость высвобождения и (или) место высвобождения активного вещества отличаются от стандартного высвобождения при том же пути введения. Отличие достигается путем разработки специальных составов и (или) особых технологий производства.
К лекарственным формам с модифицированным высвобождением относятся лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, с замедленным высвобождением, с импульсным высвобождением и с ускоренным высвобождением.
Пункт 6 Приложения 10 Положения о проведении исследований биоэквивалентности лекарственных средств ("Руководство по фармакокинетическим и клиническим исследованиям биоэквивалентности лекарственных средств с модулированным высвобождением" ("Руководство")) вводит следующие термины в отношении лекарственных форм с модулированным высвобождением:
лекарственная форма с пролонгированным высвобождением (лекарственная форма с отсроченным высвобождением) - лекарственная форма с модифицированным высвобождением, характеризующаяся более медленным высвобождением по сравнению с лекарственной формой со стандартным высвобождением при том же пути введения. Пролонгированное высвобождение достигается путем разработки специальных рецептур и/или особых технологий производства.
Лекарственная форма с замедленным высвобождением - это лекарственная форма, в которой высвобождение активного вещества задерживается на определенное время после приема. Последующее высвобождение аналогично высвобождению лекарственной формы с нормальным высвобождением.
Лекарственные формы с ускоренным высвобождением - это лекарственные формы, в которых начало действия лекарственного средства изменено (ускорено).
Лекарственные формы с двухфазным высвобождением - это формы, в первой фазе которых быстро высвобождается часть дозы, что обеспечивает терапевтическую концентрацию активного вещества в течение короткого времени после приема. Во второй фазе, фазе устойчивого высвобождения, высвобождается оставшаяся часть дозы, которая поддерживает терапевтическую концентрацию активного вещества в течение более длительного периода времени.
Лекарственная форма с импульсным высвобождением - лекарственная форма, которая высвобождает партию активного вещества через регулярные промежутки времени.
Многоблочная лекарственная форма - лекарственная форма, содержащая ряд отдельных блоков (например, желатиновые капсулы) или таблетированных блоков (например, гранулы или таблетки), содержащих вспомогательные вещества, которые контролируют высвобождение активного вещества.
Однодозовые лекарственные формы - лекарственные формы, состоящие только из одной единицы (например, осмотические таблетки).
Внутримышечные (подкожные) депо-препараты - препараты для внутримышечного или подкожного введения, которые непрерывно высвобождают активное вещество в течение определенного периода времени. К подкожным препаратам относятся имплантаты.
Трансдермальные системы доставки лекарств (ТДС) - ТДС или трансдермальные пластыри представляют собой мягкие составы различных размеров, содержащие один или несколько активных ингредиентов, которые наносятся на неповрежденную кожу для системного применения. Существует два основных типа трансдермальных пластырей в зависимости от способа доставки активного ингредиента:
- Матричные (высвобождение активного ингредиента происходит путем диффузии);
- Резервуарные (высвобождение активного ингредиента из резервуара с жидкостью контролируется мембраной).
Таким образом, препараты с контролируемым высвобождением выпускаются в таких формах, как инъекционные, имплантируемые (депо), гранулированные, драже, капсулы, таблетки и пластыри, в зависимости от пути поступления в организм человека.
Разработка лекарственных препаратов с регулируемым высвобождением активного вещества должна основываться на четко определенных клинических потребностях (например, повышение чувствительности и безопасности пациента) и сочетании физиологических, фармакодинамических и фармакокинетических принципов.
В результате разработанные препараты с регулируемым высвобождением позволят не только контролировать процесс доставки активного вещества в лекарственном средстве, управляя его вхождением в биологическую фазу, временем высвобождения и терапевтическим эффектом в ответ на реальные потребности организма, но и предотвращать передозировку и недостаточную эффективность лекарственного средства, а также увеличивать продолжительность его действия.