Борьба с раком с помощью недавно разработанных гетероциклических соединений с пуриновыми фрагментами

ВВЕДЕНИЕ

Борьба с раком является одним из главных приоритетов современной медицины. Использование недавно разработанных гетероциклических соединений с пуриновыми фрагментами представляет собой одну из перспективных стратегий в лечении онкологических заболеваний.
Пуриновые соединения широко известны своими биологическими свойствами, включая способность взаимодействовать с различными ферментами и белками в клетке. Такие соединения могут оказывать целый ряд воздействий на клеточные процессы, включая ингибирование роста опухолей, апоптоз клеток, ингибирование транскрипции генов и другие.
Разработка новых гетероциклических соединений с пуриновыми фрагментами позволяет персонализировать лечение рака, учитывая индивидуальные особенности пациента и тип опухоли. Такие соединения могут быть специфичными по отношению к определенным видам рака или иметь селективное действие на опухолевые клетки, минимизируя побочные эффекты.
Исследования в области применения гетероциклических соединений с пуриновыми фрагментами в лечении рака находятся на ранней стадии, их дальнейшее развитие и оптимизация могут привести к созданию эффективных и безопасных препаратов для борьбы с этим опасным заболеванием.
Цель данной курсовой работы: анализ недавно разработанных гетероциклических соединений с пуриновыми фрагментами, используемых в борьбе с раком.
Задачи курсовой работы:
1) изучить фармакологическую активность пуриновых соединений;
2) рассмотреть новые синтезированные производные пурина, проявляющие противораковую активность;

1 Фармакологическая характеристика производных пурина

Соединения пуринового ряда составляют важнейший класс азотсодержащих гетероциклических соединений, играющих ключевую роль в процессах жизнедеятельности и обладающих широким спектром фармакологического действия.
В природе производные пурина имеют большое биологическое значение. Соединения группы пурина содержатся в растениях и в тканях животных в свободном виде, а также входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
К производным пурина относится большая группа лекарственных веществ, обладающих различной фармакологической активностью, например, бронхолитической, диуретической, кардиотонической, противоопухолевой, действием на ЦНС.
Воснове химической структуры указанных лекарств лежит бициклическая система пурина, существующая в виде двух изомеров (рис.1).


Рисунок 1 – Изомеры бициклической системы пурина

Огромный интерес представляют 7Н-пурины – пуриновые алкалоиды (кофеин и другие) и 9H-пурины – пуриновые основания (аденин и гуанин), являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот, а также их синтетические аналоги, входящие в состав противоопухолевых и антивирусных, в том числе анти-ВИЧ, препаратов.

1.1 Физико-химические свойства пурина и его производных

Все соединения группы пурина − кристаллические порошки белого цвета, имеющие характерные температуры плавления и спектры поглощения в УФ- и ИК-областях.
Пурин − ароматическая система с сильной делокализацией π -электро- нов, которые играют большую роль в образовании различных молекулярных комплексов. Обладает электронодонорными свойствами и представляет собой растворимое в воде слабое основание (pKa= 2,4), образующее с кислотами непрочные соли[1]. В то же время, благодаря наличию подвижного атома водорода в NH-группе, проявляет слабые кислотные свойства (pKa = 8,9) и образует соли с металлами.
Лекарственные вещества группы пурина − слабые основания, образующие с кислотами неустойчивые соли при протонировании гетероатома азота в 9 положении.

1.2 Классификация лекарственных средств производных пурина

Лекарственные средства производные пурина по химическому строению разделяются на следующие группы:
1.Производные ксантина (кофеин, кофеин-бензоат натрия, теобромин, теофиллин, эуфиллин, дипрофиллин, ксантинола никотинат);
2.Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (рибоксин, АТФ, динатриевая соль аденозинтрифосфорной кислоты);
3.Синтетические производные пурина и близкие по строению (меркаптопурин, азатиоприн, аллопуринол, этимизол).
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует большое количество лекарственных препаратов, являющихся производными какого-либо гетероциклического органического соединения. Особый интерес вызывают соединения, содержащие в своей структуре пиримидиновое кольцо. Данные соединения характеризуются широкой фармакологической активностью и относительной безопасностью, одним из них является ксантин, относящийся в группе пуринов, в структуре которых наряду с пиримидиновым кольцом содержится и кольцо анимидазола[2].

1.3 Фармакологическая активность производных пурина

Соединения, содержащие пуриновый цикл, обладают широким спектром биологической активности: противораковая, антивирусная, антиагрегантная, обезболивающая и противовоспалительная. Кроме того, производные пурин-6-тиона обладают иммуносупрессивным эффектом, а также могут применяться в качестве высокоэффективных противолейкозных препаратов.
Среди производных замещенных пуринов и пиримидинов их конденсированные аналоги, с точки зрения биологической активности, представляют больший интерес. Решающую роль при этом играет увеличение возможности варьирования фармакофорных групп, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов.
В настоящее время продолжаются поиск и детальные исследования фармакологической активности новых производных пурина – ксантинов. Установлено, что соединение с общей формулой 8- замещенных1-алкил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3) ксантинов оказывает выраженное антиагрегантное и дезагрегационное действие, а эти же производные ксантина, содержащие тиетановый цикл обеспечивают антидепрессивную активность[3]. Исследованиями показано, что тиетансодержащие ксантины могут применяться как корректоры системы гемостаза крови. Антиоксидантная активность установлена у солей 2-[(1-изо-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3) ксантин-8-ил)тио]-уксусной кислоты[4]. Доказано, что соединение b,g-диоксипропил3-метил-7-алкил-8-морфолиноксантин обладает выраженным антиэкссудативным, анальгетическим и противовоспалительным действием. Производное 1,3- диметил-8-(2-гидроксипропил-1)тиоксантина обладает миотропной, спазмолитической и бронхолитической активностью. Новое производное 1- и 7-[ω-(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов оказывает антигистаминное и антиаллергическое действие[5].
Производные ксантина оказывают разностороннюю фармакологическую активность наряду с их безопасностью и применяются в лечении широкого круга заболеваний дыхательной, сердечно-сосудистой, нервной и других систем.

1.4 Механизм действия производных пурина в отношении клеток рака

Производные пурина действуют на раковые клетки через несколько механизмов:
1) Ингибирование синтеза ДНК и РНК. Они блокируют фермент рибонуклеотидредуктазу, который необходим для синтеза дезоксирибонуклеотидов, строительных блоков ДНК.
2) Нарушение метаболизма фолатов. Фолаты — это жизненно важные витамины, необходимые для синтеза ДНК и РНК. Производные пурина ингибируют фермент тимидилатсинтетазу, который участвует в метаболизме фолатов.
3) Активация апоптоза. Некоторые производные пурина могут вызывать апоптоз, или запрограммированную клеточную смерть, в раковых клетках.






2 Анализ последних достижений в исследовании гетероциклических соединений с пуриновыми фрагментами, проявляющих противораковую активность

Рак является основной проблемой здравоохранения в мире, унося жизни миллионов людей во всем мире. Ряды противораковых препаратов сыграли важную роль в диагностике и лечении различных злокачественных новообразований. Однако, несмотря на значительные достижения, производимые лекарства не оправдали ожиданий, а исследования рака сейчас находятся на перепутье, что требует смены парадигмы в разработке новых противораковых препаратов с многоцелевым действием, которые не только повышают эффективность лекарств, но и сводят на нет связанные с ними побочные эффекты.
Пуриновые фрагменты включают в себя важные биомолекулы, такие как ДНК, РНК, АТФ, кофермент никотинамидадениндинуклеотида (НАД), алкалоиды и т. д. Поэтому ее синтетические производные представляют огромный интерес для разработки связанных с ними эффективных лекарств.
Пурины, содержащие гетероциклические соединения, могут обладать значительной противораковой активностью и могут быть изменены в различных местах, где многочисленные производные пурина уже получили одобрение для лечения рака.

2.1 Новые производные пурина против тройного негативного рака молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы считается наиболее трудным для лечения подтипом рака молочной железы из-за его чрезвычайной склонности к метастазированию и отсутствия препаратов таргетной терапии.
В статье [6] новые производные пурина были синтезированы и оценены на ряде киназ и клеточных линиях. Наиболее активные соединения 3g и 3j были выбраны на основе их антипролиферативной активности, затем проанализирована их фармацевтическая активность и механизм действия в