Разработка ингибиторов фермента протеинкиназы для лечения рака легких

Протеинкиназы представляют собой обширное семейство ферментов, играющих ключевую роль в регуляции широкого спектра клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, выживаемость, миграцию и метастазирование [4, 18].
Многочисленные исследования показали, что аберрантная активация или экспрессия различных протеинкиназ тесно связана с возникновением и прогрессированием рака легких [6, 8, 15, 20].
Мутации в генах, кодирующих протеинкиназы EGFR, ALK, ROS1, BRAF и KRAS, являются одними из наиболее распространенных молекулярных нарушений при НМРЛ [1, 4]. Гиперактивация этих ключевых регуляторных ферментов приводит к гиперстимуляции сигнальных каскадов, таких как MAPK/ERK и PI3K/Akt, что способствует неконтролируемой пролиферации, выживаемости и метастазированию опухолевых клеток [10, 11, 18].
Помимо этого, было показано, что протеинкиназы C (PKC), в частности изоформы PKC-ι и PKC-ζ, также играют важную роль в развитии и прогрессировании рака легких.
Повышенная экспрессия и активность этих ферментов ассоциируется с более агрессивным течением заболевания, метастазированием и устойчивостью к химиотерапии [8, 20].
Протеинкиназа R (PKR) – фермент, участвующий в регуляции клеточного ответа на стрессовые воздействия, был идентифицирован в качестве потенциальной мишени для противоопухолевой терапии рака легких. Ингибирование PKR может приводить к подавлению пролиферации и индукции апоптоза в клетках НМРЛ [5].
Таким образом, накопленные данные свидетельствуют о ключевой роли различных протеинкиназ в патогенезе рака легких, что делает их перспективными мишенями для разработки таргетных противораковых препаратов.
1.4. Современные подходы к таргетной терапии рака легких
Значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов развития рака легких способствовал разработке новых таргетных терапевтических стратегий, направленных на специфические онкогенные драйверные мутации и сигнальные пути [1, 4].
В последние годы были одобрены к применению несколько высокоселективных ингибиторов тирозинкиназ, таких как gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, которые продемонстрировали высокую эффективность в лечении пациентов с НМРЛ, имеющих активирующие мутации в гене EGFR [4].
Ингибиторы ALK (crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib) и ROS1 (crizotinib, entrectinib) также показали многообещающие результаты в лечении пациентов с соответствующими молекулярными нарушениями [4].
Помимо таргетной терапии, направленной на конкретные онкогенные драйверы, активно разрабатываются ингибиторы ключевых сигнальных путей, вовлеченных в патогенез рака легких.
Например, ингибиторы MEK (trametinib, selumetinib) и RAF (vemurafenib, dabrafenib) продемонстрировали эффективность в лечении пациентов с НМРЛ, имеющих мутации в генах KRAS и BRAF соответственно [7, 22].
В последние годы большое внимание уделяется разработке ингибиторов протеинкиназ, играющих важную роль в регуляции клеточных процессов, связанных с развитием и прогрессированием рака легких.
Были созданы и проходят клинические испытания ингибиторы протеинкиназ C, в частности PKC-ι и PKC-ζ, которые демонстрируют перспективные результаты в отношении подавления пролиферации, миграции и инвазии клеток НМРЛ [8, 20].
Таким образом, современные подходы к таргетной терапии рака легких основаны на использовании высокоселективных ингибиторов ключевых онкогенных драйверов и сигнальных путей, в том числе протеинкиназ.



Глава 2. Рак легких, патогенез и молекулярные мишени
2.1. Основные типы рака легких и их молекулярные характеристики
Рак легких является гетерогенным заболеванием, включающим в себя несколько основных гистологических типов. Наиболее распространенным является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), на долю которого приходится около 85% всех случаев. НМРЛ подразделяется на три основных подтипа: аденокарциному, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак [1, 9].
Аденокарцинома является наиболее распространенным гистологическим типом НМРЛ, составляя около 40-50% всех случаев рака легких. Для аденокарциномы характерны активирующие мутации в генах EGFR, KRAS, BRAF, а также перестройки в генах ALK и ROS1 [4, 16]. Эти молекулярные нарушения приводят к гиперактивации ключевых сигнальных путей, таких как MAPK/ERK и PI3K/Akt, что способствует неконтролируемой пролиферации, выживаемости и метастазированию опухолевых клеток [10, 11].
Плоскоклеточный рак легкого составляет около 25-30% случаев НМРЛ. Для этого подтипа характерны мутации в генах TP53, CDKN2A, PTEN и PIK3CA, а также амплификация генов SOX2 и FGFR1 [1]. Эти молекулярные изменения приводят к нарушению регуляции клеточного цикла, апоптоза и ангиогенеза.
Крупноклеточный рак легкого является более редким подтипом НМРЛ, на его долю приходится около 10% случаев. Этот гистологический вариант характеризуется мутациями в генах TP53, STK11, KRAS и EGFR [1].
Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет около 15% всех случаев рака легких. Для МРЛ типичны мутации в генах TP53 и RB1, приводящие к нарушению клеточного цикла и апоптоза [1]. В клетках МРЛ часто наблюдается гиперэкспрессия нейроэндокринных маркеров, таких как NCAM и ASCL1, что обусловливает агрессивное течение заболевания.