Печеночные порфирии: порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты; острая перемежающаяся порфирия; наследственная копропорфирия; вариегатная порфирия; поздняя кожная порфирия). Молекулярные аспекты патологий, клиническая картина

Аннотация
В статье представлен обзор современных научных данных о печеночных порфириях: порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты (АЛК), острой перемежающейся порфирии, наследственной копропорфирии, вариегатной порфирии и поздней кожной порфирии. Рассмотрены молекулярные механизмы патогенеза, клинические проявления и современные подходы к диагностике и лечению данных заболеваний. Проведен анализ мутаций, характерных для российской популяции пациентов с порфириями. Предложена концепция комплексного исследования с применением современных генетических и биохимических методов для улучшения ранней диагностики и персонализированной терапии печеночных порфирий.
Ключевые слова: печеночные порфирии, биосинтез гема, порфобилиноген, дегидратаза аминолевулиновой кислоты, острая перемежающаяся порфирия, наследственная копропорфирия, вариегатная порфирия, поздняя кожная порфирия, молекулярная диагностика.
Введение
Порфирии представляют собой группу наследственных или приобретенных метаболических заболеваний, обусловленных нарушением биосинтеза гема вследствие дефицита или дисфункции ферментов, участвующих в данном процессе [7, 14]. Печеночные порфирии характеризуются преимущественным нарушением метаболизма порфиринов в печени и могут проявляться как острыми нейровисцеральными приступами, так и поражением кожных покровов [4, 18].
Несмотря на относительную редкость данных заболеваний (распространенность острых печеночных порфирий в среднем составляет 5-10 случаев на 100 000 населения [12]), их клиническая и социальная значимость обусловлена тяжестью проявлений, сложностью диагностики и значительным снижением качества жизни пациентов [6, 8]. Острые формы порфирий могут представлять угрозу для жизни пациента, а несвоевременная диагностика и неадекватная терапия приводят к развитию тяжелых осложнений [5, 17].
Актуальность проблемы обусловлена полиморфизмом клинических проявлений, что затрудняет своевременную диагностику, а также появлением новых данных о молекулярных механизмах патогенеза и разработкой инновационных методов терапии [13, 14, 21].
Целью настоящего обзора является анализ современных представлений о молекулярных аспектах патогенеза печеночных порфирий, их клинических проявлениях и современных подходах к диагностике и лечению.
Биосинтез гема и патофизиология порфирий
Биосинтез гема представляет собой сложный многоступенчатый процесс, включающий восемь последовательных ферментативных реакций, протекающих в митохондриях и цитоплазме. Этот процесс начинается в митохондриях и завершается в них же, с промежуточными этапами в цитоплазме, формируя своеобразный «митохондриально-цитозольный челнок» [7, 18].
Первый и лимитирующий этап биосинтеза гема – образование δ-аминолевулиновой кислоты (АЛК) из глицина и сукцинил-КоА, катализируемый ферментом АЛК-синтазой (ALAS). В печени этот фермент представлен изоформой ALAS1, активность которой регулируется по механизму отрицательной обратной связи конечным продуктом – гемом [7, 14]. В эритроидных клетках экспрессируется специфическая изоформа – ALAS2, которая регулируется иными механизмами и связана с эритропоэтической порфирией [18].
На втором этапе происходит конденсация двух молекул АЛК с образованием порфобилиногена (ПБГ) под действием фермента АЛК-дегидратазы (ALAD, порфобилиногенсинтаза). Это цитозольный фермент, чувствительный к ингибированию тяжелыми металлами, особенно свинцом [7, 18].
Третий этап – полимеризация четырех молекул ПБГ с образованием линейного тетрапиррола – гидроксиметилбилана, катализируемая гидроксиметилбилансинтазой (HMBS, порфобилиногендезаминаза, PBGD). Этот этап является критическим для развития наиболее распространенной формы острых печеночных порфирий – острой перемежающейся порфирии [9, 17].
На четвертом этапе происходит циклизация линейного тетрапиррола с образованием уропорфириногена III под действием уропорфириногенсинтазы (UROS). В отсутствие этого фермента спонтанно образуется уропорфириноген I, не способный превращаться в гем [7, 18].
Пятый этап – декарбоксилирование уропорфириногена III с образованием копропорфириногена III, катализируемое уропорфириногендекарбоксилазой (UROD). Дефект этого фермента приводит к развитию поздней кожной порфирии [14, 18].
Шестой этап – окислительное декарбоксилирование копропорфириногена III до протопорфириногена IX, катализируемое копропорфириногеноксидазой (CPOX). Этот этап происходит в митохондриях, и дефицит фермента приводит к развитию наследственной копропорфирии [12, 18].
Седьмой этап – окисление протопорфириногена IX до протопорфирина IX под действием протопорфириногеноксидазы (PPOX). Дефект этого фермента является причиной вариегатной порфирии [12, 21].
Заключительный, восьмой этап – включение железа в протопорфирин IX с образованием гема, катализируемое ферментом ферроxелатазой (FECH). Дефицит этого фермента приводит к развитию эритропоэтической протопорфирии [14, 18].
В основе патогенеза порфирий лежат два основных механизма: накопление токсичных предшественников гема (АЛК, ПБГ, порфириногенов и порфиринов) и/или недостаточность конечного продукта – гема [7, 14].
При острых печеночных порфириях (ОПП, НКП, ВП и АДП) ключевую роль играет индукция ALAS1 в печени вследствие снижения уровня гема, который в норме оказывает ингибирующее действие на этот фермент по механизму отрицательной обратной связи [12, 17]. Повышенная активность ALAS1 приводит к избыточному образованию АЛК и ПБГ, которые накапливаются перед «блоком» дефектного фермента [7, 14].
АЛК обладает нейротоксическими свойствами из-за структурного сходства с ГАМК, что позволяет ей конкурентно связываться с ГАМК-рецепторами, нарушая нейротрансмиссию [7, 17]. АЛК способна индуцировать окислительный стресс за счет аутоокисления с образованием активных форм кислорода, что приводит к повреждению нейронов и эндотелиальных клеток [16, 17].
Недавние исследования показали, что АЛК может также влиять на глутаматергическую нейротрансмиссию, вызывая эксайтотоксичность и повреждение нейронов [14]. АЛК нарушает функцию Na+/K+-АТФазы и кальциевых каналов, что приводит к ионному дисбалансу и может быть одной из причин нейропатии [17].
При фотосенситивных формах порфирий (ВП, НКП, ПКП) в патогенезе кожных проявлений ключевую роль играет накопление порфиринов в коже [4, 18]. Порфирины являются фотосенсибилизаторами и под действием УФ-излучения (особенно длиной волны 400-410 нм) переходят в возбужденное состояние, генерируя активные формы кислорода, которые повреждают клеточные мембраны, белки и ДНК [14, 18], что приводит к оксидативному стрессу, активации воспалительных процессов и повреждению тканей кожи [4, 18].
Интересно, что при ПКП важную роль в патогенезе играет перегрузка железом, которая способствует инактивации UROD через образование ингибитора – уропорфириногена-декарбоксилазного ингибитора (УРОД-И) [14, 18]. Это объясняет эффективность кровопусканий при лечении данной формы порфирии [18].
Общая характеристика печеночных порфирий
Печеночные порфирии – группа метаболических заболеваний, характеризующихся преимущественным нарушением биосинтеза гема в печени [7, 14]. Их классифицируют на острые и неострые формы. К острым печеночным порфириям относят четыре формы: дефицит дегидратазы АЛК (ALAD-дефицитная порфирия), острая перемежающаяся порфирия (ОПП), наследственная копропорфирия (НКП) и вариегатная порфирия (ВП) [12, 19]. Неострой формой является поздняя кожная порфирия (ПКП), которая может быть как наследственной, так и приобретенной [18].
Большинство печеночных порфирий наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью [12, 14]. Исключение составляет порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы АЛК, которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу [7, 18]. Клинические проявления заболевания развиваются примерно у 10-20% носителей патогенных мутаций, что объясняется влиянием дополнительных генетических и средовых факторов [7, 14].