Биохимические и клеточные маркёры развития инфекционных осложнений у пациентов с анемиями

1 Биохимические и клеточные маркёры развития инфекционных осложнений у пациентов с анемиями

Заболевания, связанные с хроническим воспалением (хронические инфекции, онкологические и аутоиммунные заболевания), нередко сопровождаются анемией. В рутинной клинической практике врачи привыкли расценивать снижение гемоглобина у таких пациентов как проявление анемии хронических заболеваний (АХЗ). С другой стороны, у пациентов, имеющих признаки железодефицитной анемии (ЖДА), на самом деле имеет место сочетание железодефицита и АХЗ . Анемия является значимым фактором снижения качества жизни и предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с хроническим воспалением. При этом очень важным является вопрос дифференциальной диагностики ЖДА и АХЗ, так как подходы к коррекции этих состояний принципиально различны. В последнее время большое внимание уделяется подробному изучению вопроса патогенеза АХЗ и разработке новых стандартов диагностики и дифференциальной диагностики АХЗ и ЖДА. Помимо уже привычных показателей феррокинетики, таких как ферритин, трансферин, сывороточное железо и общая железосвязывающая способность, в практику широко внедряются новые лабораторные методы и алгоритмы диагностики анемии на основе определения растворимых трансферриновых рецепторов, расчета ферритинового индекса. В диагностике АХЗ все большее значение приобретает определение уровня главного регулятора железа в организме — гепсидина .
Впервые на связь хронического воспаления и анемии указали в 1949 г. Maxwell Wintrobe и George Cartwright в ходе исследования показателей крови у больных с инфекционными заболеваниями. В дальнейшем они установили идентичность анемии, связанной с инфекцией, и анемии при воспалительных заболеваниях и впервые предложили использовать термин «анемия при хронических болезнях». Также ими было показано, что анемия в этих случаях обусловлена поглощением железа клетками ретикулоэндотелиальной системы и нарушением всасывания железа в кишечнике. Причинами формирования АХЗ являются различные состояния, сопровождающиеся активацией провоспалительных цитокинов: хронические инфекции, аутоиммунные нарушения, онкологические заболевания, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, сахарный диабет, цирроз печени и др. .
Так, например, установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом (РА) анемия встречается в 39–53% случаев, причем 77% приходится на АХЗ и 23% — на ЖДА . АХЗ является следствием активного воспалительного процесса, т. е. системным проявлением РА, и тяжесть ее напрямую связана со степенью активности заболевания. Также отмечено, что частота АХЗ увеличивается с возрастом, затрагивая порядка 77% пожилых людей. В многочисленных исследованиях показано, что увеличение уровня гемоглобина всего на 1 г/л достоверно приводит к улучшению качества жизни у больных РА .
Патогенез АХЗ сложный и многофакторный, в основе его лежит нарушение синтеза эритропоэтина (ЭПО) и чувствительности к нему клеток — предшественников эритропоэза, обусловленное гиперпродукцией факторов, угнетающих эритропоэз, и нарушениями в метаболизме железа. Рассмотрим вышеуказанные механизмы более подробно. Характерным для АХЗ является повышенное накопление железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы в результате перенаправления железа из циркуляции в депо, что приводит к ограничению доступности железа и как следствие — железодефицитному эритропоэзу . Основной регулятор поступления железа в плазму — гепсидин, который контролирует высвобождение железа, вызывая деградацию белка — транспортера железа ферропортина .
Он экспрессируется на энтероцитах, обеспечивающих всасывание пищевого железа, макрофагах печени и селезенки, участвующих в утилизации старых эритроцитов, а также гепатоцитах, запасающих железо, и трофобластах, поставляющих железо плоду при беременности . Выявлена отрицательная корреляция концентрации гепсидина с доступностью железа для клеток (чем больше экспрессия гепсидина, тем менее доступно железо).
В то же время с физиологической точки зрения повышение экспрессии гепсидина является защитным механизмом, так как приводит к снижению доступности железа, необходимого для роста патогенных бактерий и раковых клеток. Синтез гепсидина быстро повышается при инфекции и воспалении. Основным индуктором его синтеза является интерлейкин-6 (ИЛ-6), действующий непосредственно на гепатоциты и стимулирующий экспрессию гепсидина в них. Установлено также, что ИЛ-6 непосредственно угнетает экспрессию ферропортина на мембране клеток-депо железа (энтероцитов, гепатоцитов, макрофагов).
Также отмечено, что ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) ингибируют синтез ЭПО в почках и экспрессию трансферрина, вследствие чего снижается доставка железа в костный мозг и уменьшается захват железа эритробластами. Кроме того, при хроническом воспалении под воздействием интерферон-γ (ИФН-γ), бактериальных липополисахаридов, ФНО-α повышается экспрессия белка — двухвалентного металлотранспортера 1, обеспечивающего поглощение железа макрофагами. Эти провоспалительные медиаторы также могут снижать экспрессию ферропортина, блокируя таким образом выход железа из макрофагов .
Лабораторные исследования обмена железа играют важную роль в установлении причины широко распространённого патологического состояния – анемии. Анемия не заболевание, а патологический синдром, который имеет много причин. Проведение общего анализа крови позволяет диагностировать анемию и, в некоторых случаях, предположить её причину. От того, насколько правильно будет установлена причина в процессе обследования пациента, зависит успех лечения анемии.
Железо в организме играет важную роль в регуляции обмена веществ, процессах транспорта кислорода, поддержании иммунологической резистентности. Дефицит железа – наиболее распространенная причина анемии, от которой страдают в нашей стране 30% - 60 % населения. Железодефицитные состояния являются причиной снижения работоспособности, увеличение восприимчивости к вирусным заболеваниям. Измеряя только содержание железа в сыворотке крови, невозможно получить полную информацию о причинах нарушенного обмена железа. Для этого необходимо определение в крови трансферрина, ферритина и ненасыщенной железосвязывающей способности.
Трансферрин – железосвязывающий транспортный белок. Трансферрин синтезируется в клетках печени и в небольших количествах в лимфоидной ткани, молочной железе, яичниках и яичках. Синтез трансферрина стимулируется эстрогенами, кортикостероидами и низким содержанием железа в сыворотке.
Ферритин – белок, обеспечивающ