смотри файл

21 Амины. Классификация, номенклатура. Способы получения, основанные на реакциях аммиака и аминов как нуклеофильных реагентов с галоген-, гидрокси- и аминопроизводными алифатических и ароматических углеводородов, реакциях восстановления и перегруппировках азотсодержащих производных карбонильных соединений и карбоновых кислот, восстановлении нитросоединений. Электронное и пространственное строение аминогруппы, зависимость от природы заместителей у атома азота.

В 1849 году Ш. Вюрц в продуктах гидролиза азотсодержащих природных веществ обнаружил органические вещества, проявляющие свойства оснований. Это были алифатические амины.
Аминами называются органические производные аммиака, в которых один, два или все три атома водорода замещены на углеводородные радикалы.
По числу углеводородных радикалов, содержащихся в молекуле, амины делятся на первичные, вторичные и третичные. Смысл этих терминов совсем другой, чем применительно к спиртам. Как вы поняли, он означает число углеводородных радикалов, связанных с атомом азота.


Радикалы R, R' и R" в одной молекуле могут быть как одинаковыми, так и различными. Группа -NH2 в первичных аминах называется аминогруппой. Подобно тому, как аммиак образует с кислотами соли аммония (NH4 + X- ), амины способны образовывать четвертичные аммониевые соли.
По типу углеводородных радикалов, связанных с атомом азота, амины подразделяются на алифатические (предельные и непредельные), ароматические и жирноароматические (содержат ароматический и алифатический радикалы).


Встречаются амины, содержащие две и более аминогруппы. Важнейшие из них - этилендиамин (1,2-диаминоэтан), гексаметилендиамин (1,6- диаминогексан), орто-фенилендиамин (1,2-диаминобензол). Напомним, что такие соединения называются полифункциональными.


Для аминов характерны два типа структурной изомерии: углеродного скелета и положения функциональной группы, что показано на примере алифатических аминов состава С3Н9N:



Электронное и пространственное строение аминов Основу аминогруппы составляет атом азота, на внешнем электронном уровне которого расположено 5 электронов. Электронная формула атома этого элемента - 2s2 2p3 .
Тщательное изучение строения аммиака, солей аммония и аминов однозначно показало, что атом азота в этих соединениях находится в состоянии sp3-гибридизации и имеет тетраэдрическую ориентацию орбиталей. Три из четырех гибридных орбиталей участвуют в образовании связей N-C или N-H.



В отличие от атома углерода в алканах, на четвертой sp3 -орбитали у атома азота находится не один, а два спаренных электрона, способных к образованию химической связи только по донорно-акцепторному механизму. Наличие неподеленной пары электронов, способной к присоединению катиона водорода по донорно-акцепторному механизму (подобно молекуле аммиака), обусловливает свойства аминов, как органических оснований.

22 Алифатические амины. Основность и кислотность аминов, влияние природы углеводородных заместителей на эти свойства. Реакции аминов как нуклеофилов: алкилирование, ацилирование (его влияние на свойства аминов как оснований и кислот, значение и использование в химии аминов), взаимодействие с азотистой кислотой, окисление.

Алифатические амины — разновидность органических соединений, принадлежащих к классу аминов, которая отличается содержанием алифатических заместителей у атома азота. Впервые простейшие алифатические амины (метиламины и этиламины) синтезировал Шарль Вюрц в 1849 году. Для их получения он гидролизовал соответствующие алкилизоцианаты, триалкилцианураты и алкилмочевины. Фундаментальное же изучение свойств, структуры и методов синтеза алифатических аминов провёл Август Вильгельм Гофман. Он же предложил термины "первичный", "вторичный", "третичный" для обозначения их структуры.
Природные амины обычно представляют собой достаточно сложные вещества, однако среди природных аминов встречаются и алифатические амины, например, путресцин и кадаверин, являющиеся продуктами разложения белков.
В 2000 году суммарное мировое производство алифатических аминов составило около 100 000 т. Таким образом, они являются одними из важнейших промышленных химических полупродуктов с весьма широкой областью использования. Среди прочего, это производство агрохимикатов (особенно, гербицидов), красителей, лекарств, поверхностно-активных веществ, пластиков и т. д.
Методы получения.
1) Алкилирование аммиака и аминов.
Аммиак взаимодействуют с алкилгалогенидами RX и другими алкилирующими реагентами (алкилсульфатами, диалкилсульфатами) с образованием на первой стадии соли алкиламмония, которая в равновесной реакции с избытком аммиака дает алкиламин. Алкиламин далее вступает в реакцию c алкилгалогенидом с образованием продукта диалкилирования и т.д. Таким образом последовательно образуются триалкиламин и соль тетраалкиламмония.

Реакция используется в основном для синтеза третичных аминов и тетраалкиламмониевых солей, так как первичные и вторичные амины, будучи более сильными нуклеофилами, чем аммиак, реагируют далее, сами предпочтительно атакуя субстрат. Приемлемые выходы первичных аминов получают при использовании большого избытка аммиака, а вторичных аминов – при большом избытке первичного амина.
Спирты алкилируют аммиак и амины в присутствии катализаторов дегидратации (Al2O3, SiO2) при 300-5000C. В этом случае также образуется смесь продуктов моно-, ди- и триалкилирования.

Метод используется для получения низших алифатических аминов в промышленности.
2) Синтез первичных аминов по Габриэлю

Алкилирование фталимида калия алкилгалогенидами с последующим щелочным гидролизом или гидразинолизом N-алкилфталимида позволяет получать первичные амины без примеси вторичных и третичных. Лучше использовать протекающий в мягких условиях гидразинолиз, приводящий к образованию не растворимого в реакционной среде циклического гидразида.
3) Восстановление азотсодержащих органических соединений.
Нитрилы при восстановлении дают первичные амины. В промышленности процесс осуществляют путем каталитического гидрирования.

В препаративных целях используют восстановление алюмогидридом лития.

Введение цианогруппы (например, путем нуклеофильного замещения) и ее восстановление – синтетический прием, позволяющий нарастить углеродную цепь на один атом С.
Амиды карбоновых кислот восстанавливаются до аминов алюмогидридом лития. Из соответствующих амидов могут быть получены первичные, вторичные и третичные амины.

Восстановление азотсодержащих производных альдегидов и кетонов – оксимов и гидразонов – дает возможность превращения карбонильных соединений в первичные амины.

Для восстановления используют каталитическое гидрирование, комплексные гидриды металлов (LiAlH4).
Нитросоединения могут быть восстановлены до первичных аминов.

В качестве восстановителей чаще всего используют металл (Fe, Zn, Sn) и кислоту; алюмогидрид лития. В алифатическом ряду метод не находит широкого применения из-за ограниченной доступности алифатических нитросоединений по сравнению с ароматическими.
Восстановление азидов дает первичные амины.

Исходные азиды легко могут быть получены из алкилгалогенидов или сульфонатов путем нуклеофильного замещения.
4) Восстановительное аминирование карбонильных соединений.
Взаимодействие альдегидов и кетонов с аммиаком в присутствии восстановителя приводит к первичным аминам.

При использовании вместо аммиака первичного амина продуктом реакции будет вторичный амин.

Процесс протекает через промежуточное образование имина с его последующим восстановлением в амин.

Восстановительное аминирование с использованием в качестве восстановителя муравьиной кислоты называют реакцией Лейкарта-Валлаха. В качестве реагентов можно использовать формиат аммония или соответствующие соли аминов.

5) Синтез аминов путем перегруппировок.
Перегруппировка Гофмана:
RCONH2 + Br2 + 2NaOH  RNH2 + 2NaBr + CO2 + H2O
Перегруппировка Курциуса:

Реакции подробно рассмотрены ранее (см. лек. №36) В результате образуются первичные амины без примеси вторичных и третичных. При этом происходит укорочение углеродной цепи на один атом С.


Физические свойства и строение
Алифатические амины – бесцветные вещества с неприятным запахом. Низшие амины – жидкости, хорошо растворимые в воде. По растворимости они превосходят спирты с близкой молекулярной массой. Это объясняется образованием между амином и водой водородных связей типа , прочность которых сравнительно велика в силу высокой основности атома азота. Температуры кипения и плавления у третичных аминов ниже, чем у первичных и вторичных с примерно одинаковой молекулярной массой, что связано с ассоциацией последних за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Однако эти межмолекулярные водородные связи слабее, чем у спиртов, по причине меньшей полярности связи N-Н по сравнению со связью О-Н. Вследствие этого амины имеют более низкие температуры кипения, чем спирты с близкой молекулярной массой.
Амины имеют пирамидальное строение. Величины углов R-N-R близки к тетраэдрическому – 106-1080. Считается, что атом азота находится в состоянии sp3-гибридизации, а четвертым лигандом является неподелённая пара электронов (“фантом”-лиганд).
Третичные амины с разными углеводородными радикалами должны быть хиральными, так как их молекулы не имеют плоскости симметрии. Однако за счет быстрой пирамидальной инверсии, которая представляет собой акт рацемизации, их невозможно выделить или зафиксировать в оптически активной форме.

Четвертичные аммониевые соли в случае разных заместителей существуют в виде пары устойчивых энантиомеров.

Спектральные характеристики.
В электронных спектрах аминов наблюдается поглощение в дальней УФ-области при 195-215 нм, что соответствует возбуждению неподеленной пары электронов азота (переход n  ).
В ИК-спектрах первичных и вторичных аминов наблюдаются полосы поглощения, связанные с валентными колебаниями связей N-H. Первичные амины характеризуются двумя полосами поглощения при ~3400 и ~3500 см-1, вторичные амины – одной полосой при ~3500 см-1.
В спектрах ПМР химический сдвиг протонов связи N-H находится в области 1-5 м.д. и значительно меняется в зависимости от концентрации, температуры и растворителя.
Химические свойства
Химическое поведение аминов определяется в основном наличием свободной пары электронов у атома азота, которая обусловливает их основные и нуклеофильные свойства. Реакции с участием связей N-H и N-C под действием оснований и нуклеофильных реагентов для аминов менее характерны.
Основные свойства
Алифатические амины являются одними из самых сильных незаряженных оснований ( ~ 10 - 11). Их водные растворы имеют щелочную реакцию.
R3N + H2O = R3NH+ + OH -
С неорганическими кислотами амины образуют соли, которые в большинстве случаев хорошо растворимы в воде.
R3N + HX = R3N+X -
Основность аминов зависит от их строения и природы растворителя. Сравнение основности в водных растворах показывает, что алкиламины являются более сильными основаниями, чем аммиак. Вторичные амины превосходят по основности первичные. Такой ряд основности согласуется с электронодонорным влиянием алкильных групп (+I-эффект), которое способствует делокализации положительного заряда в сопряженной кислоте (ионе аммония) и тем самым стабилизирует её в большей степени, чем свободный амин. Однако это не объясняет уменьшения основности при переходе от вторичных аминов к третичным.

NH3 C2H5NH2 (C2H5)2NH (C2H5)3N
9,25 10,80 11,09 10,85
Вероятно, такое снижение основности связано с сольватацией. Сольватация молекулами воды триалкиламмониевого катиона затруднена присутствием трех гидрофобных алкильных групп и снижением возможности образования водородных связей.

Это предположение подтверждается тем, что в газовой фазе и в малополярных растворителях третичные амины превосходят по основности вторичные.
Нуклеофильные свойства
а) Алкилирование
Примеры реакций алкилирования обсуждались при рассмотрении методов получения аминов.
б) Ацилирование
2RNH2 + R/COX  R/CONHR + RNH3X
2R2NH + R/COX  R/CONR2 + R2NH2X
(X=Cl, OCOR/)
Ацилирование аминов функциональными производными карбоновых кислот дает возможность получать вторичные и третичные амиды из первичных и вторичных аминов соответственно. Реакция подробно обсуждена ранее (лекция №36).
в) Взаимодействие с сульфонилхлоридами
Сульфонилхлориды взаимодействуют с аминами, давая сульфонамиды. Реакция с бензолсульфонилхлоридом лежит в основе пробы Гинсберга, позволяющей различать и разделять первичные, вторичные и третичные амины.
Сульфонамиды, образующиеся из первичных аминов, являются NH-кислотами и со щелочами дают растворимые в воде соли.

Вторичные амины дают сульфонамиды, которые не содержат кислого водорода и не растворяются в щелочах.

Третичные амины не реагируют.
г) Нитрозирование
Нитрозирование аминов происходит при взаимодействии с азотистой кислотой в кислой среде. Неустойчивую азотистую кислоту генерируют действием сильной кислоты на нитриты. Реакция протекает по-разному в зависимости от типа амина.
Первичные алифатические амины реагируют с образованием неустойчивых алкилдиазониевых солей, которые разлагаются с выделением газообразного азота и сложной смеси продуктов дезаминирования.

Образование солей диазония – сложный многостадийный процесс, который подробно будет рассмотрен на примере ароматических аминов.
Разложение катиона алкилдиазония приводит к образованию карбокатиона, который стабилизируется путем алкилирования присутствующих в реакционной среде нуклеофилов или путем отщепления протона с образованием алкена. Этим процессам может предшествовать изомеризация карбокатиона в энергетически более стабильный ион. Так, разложение катиона н-пропилдиазония в водном растворе наряду н-пропиловым спиртом дает изопропиловый спирт, а также продукт элиминирования - пропен.

Со вторичными аминами азотистая кислота образует нерастворимые в реакционной среде нитрозамины.
R2NH + NaNO2 + HCl  R2N-N=O + NaCl + H2O
Третичные амины в сильнокислой среде при комнатной температуре с азотистой кислотой не реагируют.
Нитрозирование аминов препаративного значения не имеет. Аналитическое значение этих реакций заключается в возможности качественно различить первичные, вторичные и третичные амины.
д) Галогенирование
Первичные и вторичные амины реагируют с гипогалогенитами с образованием N-галогенаминов.

(X= Cl, Br)
N-галогенамины – сильные окислители и галогенирующие реагенты.
Окисление
Амины дают разнообразные продукты окисления, состав которых зависит от природы окислителя и строения амина.
Перекись водорода и надкислоты окисляют третичные амины до N-оксидов.
R3N + HOOH  R3N+-O- + H2O
В случае первичных и вторичных аминов первоначально образующиеся N-оксиды перегруппировываются в производные гидроксиламина.

Такое окисление протекает сложно, так как гидроксиламины сами легко окисляются. В случае первичных аминов конечными продуктами окисления являются нитросоединения, например:

Первичные амины, в которых аминогруппа соединена с третичным атомом углерода, окисляются в нитросоединения перманганатом калия в водном ацетоне.

Амины, содержащие атомы водорода в  -положении, при действии сильных окислителей (KMnO4) дают смесь веществ, в которой преобладают карбонильные соединения. Процесс протекает через промежуточное образование иминов, которые при гидролизе дают альдегиды или кетоны.

(R=Alk; R/=H, Alk)

Кислотные свойства
Первичные и вторичные алифатические амины являются очень слабыми NH-кислотами (pKа~33-35). Их кислотные свойства проявляются при действии щелочных металлов или таких сильных основания, как металлоорганические соединения.

Образующиеся алкил- и диалкиламиды металлов – очень сильные основания. Диалкиламиды, содержащие вторичные или третичные алкильные радикалы (например, диизопропиламид лития), представляют интерес для органического синтеза как ненуклеофильные основания. Будучи сильными основаниями, они обладают низкой нуклеофильностью по причине стерических затруднений, возникающих при атаке электрофильных центров за исключением протона. Их используют в органическом синтезе для отрыва протона и генерирования карбанионов.
Расщепление гидроксидов тетраалкиламмония по Гофману
Гидроксиды тетраалкиламмония получают действием на галогениды оксида серебра.
2R4N+Br- + Ag2O + H2O  2R4N+OH- + 2AgBr
В растворах гидроксиды тетраалкиламмония полностью ионизированы и являются столь же сильными основаниями, как гидроксиды натрия и калия. При нагревании они претерпевают элиминирование с образованием алкена триалкиламина и воды.
RCH2CH2(CH3)3N+OH- RCH=CH2 + (CH3)3N + H2O
При наличии в молекуле нескольких  -водородных атомов процесс протекает в направлении образования наименее замещенного алкена (по правилу Гофмана).

Причина такой ориентации при отщеплении состоит в карбанионном характере переходного состояния, что способствует отщеплению наиболее кислого протона.

При протекании процесса по механизму Е2 с “Е1СВ-подобным” переходным состоянием на атоме углерода возникает частичный отрицательный заряд. Переходное состояние (I), предшествующее образованию продукта по правилу Зайцева, оказывается дестабилизированным за счет +I-эффекта алкильных групп. В результате процесс преимущественно направляется через наименее дестабилизированное переходное состояние (II), ведущее к продукту элиминирования по Гофману.


23 Основные представители алифатических аминов и их техническое значение. Соли четвертичных аммонийных оснований: получение, электронное и пространственное строение, практическое использование. Четвертичные аммонийные основания: получение, общая характеристика свойств, превращения при нагревании, практическое использование. Термические превращения N-окисей третичных аминов.

Метиламин, диметиламин, диэтиламин и другие простейшие представители алифатиче¬ских аминов находят применение в синтезе лекарственных веществ, а некоторые из них (ме¬тиламин, диметиламин, триметиламин) содержатся в ряде биообъектов.
Анилин, метил- и диметиланилины, дифениламин используют для получения многих медицинских препаратов (стрептоцид и др.), а также красителей, взрывчатых веществ и т.д.


Диамины — путресцин и кадаверин. Долгое время считалось, что они образуются в про¬цессе гниения белков при гнойных процессах и распаде трупов. Сейчас установлено, что ядо¬витые свойства белкам при их гниении придают другие соединения.

Их гомолог гексаметилендиамин вырабатывается для производства полимерного мате¬риала найлона (см. гл. 33).
Сильной биологической активностью обладают аминопроизводные, имеющие функци¬ональные заместители в р-положении к аминогруппе. Так, эмбихин, содержащий в своем составе два р-хлорэтильных заместителя, подавляет рост злокачественных опухолей; заме¬ной в его молекуле СН3-группы на разнообразные заместители, синтезируют различные ци-тотоксические препараты, находящие применение в онкологической практике.

Замена метильного радикала еще одной (3-хлорэтильной группой приводит к образова¬нию сильного отравляющего вещества, обладающего кожно-нарывным действием — азоти¬стого иприта.
Незаменимую физиологическую роль выполняют некоторые р-аминоспирты и их про¬изводные. Так, 2-аминоэтанол (или коламин) и холин входят в состав липидов нервных тка¬ней в виде сложных эфиров с фосфорной кислотой — фосфорилколамина и фосфорилхоли-на (см. разд. 28.4).


При дегидратации холина образуется нейрин.
Сложный эфир холина и уксусной кислоты — ацетилхолин выполняет функцию пере¬дачи нервных импульсов, то есть является нейромедиатором.
Сильное воздействие на центральную нервную систему оказывают симпатомиметические амины — эфедрин (2-метиламино-1-фенилпропанол-1), содержащийся в некоторых ра¬стениях, и адреналин, входящий в состав ткани надпочечников. Адреналин и ряд его аналогов (норадреналин, дофамин) объединяют общим названием катехоламины. Катехоламины — гормоны надпочечников, являющиеся медиаторами нервной системы.
Адреналин принимает участие в передаче нервного возбуждения, оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему и обмен веществ. Его используют при шоке, остановке серд¬ца, падении кровяного давления, как и его аналог эфедрин. К числу симпатомиметиков, то есть, веществ, возбуждающих симпатическую нервную систему, относятся и некоторые син¬тетические препараты, например, фенамин (2-амино-1-фенилпропан), который также при¬меняют в специальных целях.

Соли четвертичных аммонийных оснований
Исходным сырьем для синтеза КПАВ служат первичные, вторичные и третичные амины, имеющие значительную по величине гидрофобную часть молекулы. В промышленности наибольшее распространение получил синтез четвертичных аммониевых солей (ЧАС) из алкилкарбоновых кислот – продуктов переработки растительных масел или из синтетических жирных кислот.
Получение
На первой стадии за счет аммонолиза алкилкарбоновых кислот получают амид кислоты:

на второй стадии за счет гидролиза амидов или их деструктивной дистилляции получают нитрилы соответствующих кислот:

на третьей стадии гидрируют нитрилы, превращая их в первичные амины:

На заключительной стадии получают ЧАС аминов в одну стадию – алкилированием первичных аминов соответствующим алкилирующим агентом, например, метилхлоридом:

Продуктом реакции является хлорид натрия, он может вызвать осложнения в процессе применения ПАВ, поэтому чаще применяют способ получения ЧАС алкилированием третичных аминов. По последнему способу вначале получают третичные алкилдиметиламины, а затем их алкилируют галогеналкилами (например, хлористым метилом или хлористым бензилом), получая в результате процесса алкилтриметиламмонийхлорид или алкилбензилдиметиламмонийхлорид.

Первичные, вторичные и третичные алкиламины могут быть получены из галогеналкилов по реакции Гофмана. Метод заключается в действии на галогеналкилы аммиака, в результате образуется смесь, состоящая из первичного,вторичного, третичного аминов и соли четырехзамещенного аммония. Избытком аммиака разлагаются промежуточные соединения – соли с последовательным образованием первичного, вторичного и третичного аминов. Алкилирование третичных аминов галогеналкилами – реакция Меншуткина – протекает по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения и подчиняется закономерностям второго порядка:


Электронное и пространственное строение
В процессе образования солей тетраалкиламмония (по природе аналогичному присоединению галогеноводородов к аммиаку) неподеленная пара электронов азота атакует атом углерода с отщеплением иона галогенида. Атом галогена соединяется с образующимся комплексным катионом алкиламмония ионной связью.
ЧАС могут быть получены при взаимодействии алифатических галогеналкилов с гетероциклическими аминами, например, с пиридином:

Доступным и дешевым сырьем для производства ЧАС являются алкилбензолы – полупродукты производства сульфонола. На первой стадии алкилбензолы фракции С10 – С16 хлорметилируют формальдегидом и хлоридом водорода:

где R включает 10 - 16 атомов углерода.

На второй стадии конденсируют алкилбензилхлорид с третичным амином (пиридином, триэтиламином):

Так получают, например, алкилбензилпиридинийхлориды (катапины), алкилбензилтриэтиламмонийхлориды (катамины). ЧАС могут быть получены и на основе оксиэтилированных аминов следующим образом:



В промышленных условиях синтез осуществляют в реакторе из нержавеющей стали, снабженном мешалкой и рубашкой, предназначенной для нагрева или охлаждения содержимого аппарата (рис.7). В качестве среды для проведения реакции применяют изопропанол, процесс ведут при температуре 70-800С. Если в качестве алкилирующего агента применяют метилхлорид – газ,процесс ведут под давлением в автоклаве, при использовании бензилхлорида – жидкости – давление в аппарате атмосферное. В нашей стране алкилтриметиламмонийхлорид и алкилтриметилбензиламмонийхлорид получают на основе СЖК фракций С10 - С20.

Интересными представителями катионоактивных ПАВ являются выравниватели, например, выравниватель А – четвертичная соль диэтиламинометилгликолевого эфира оксиэтилированных алкилфенолов.
Практическое использование
Четвертичные аммониевые соли (ЧАС) являются одним из важнейших классов антисептических средств и имеют широкую область применения, в частности, в терапии местных гнойно-воспалительных процессов, в дезинфекции неповрежденной кожи перед операциями, консервировании глазных капель, инъекционных растворов, зубных паст, косметических средств, дезинфекции и очистке поверхностей.


Четвертичные аммонийные основания
Среди большого числа катализаторов основного характера наиболее активны гидроокиси щелочных металлов и их силоксано-ляты, а также натрий- и калийорганические соединения и четвертичные аммониевые или фосфониевые основания и их силоксаноляты.
Получение
Полимерные четвертичные аммониевые основания образуются при действии на поливинилсульфонат третичным амином. Процесс сопровождается одновременным частичным дегидратированием полимера, вследствие чего образуются внутримолекулярные циклические эфирные группы типа тетрагидропирана
Поливиниламин и полибутиленамин можно превратить в чет-аммониевые основания действием на полимер йодистого метила или диметилсульфата
Хлорметилирование сополимеров стирола можно проводить и методом Блана*. По этому методу реакцию проводят в среде дихлорэтана. К набухшему полимеру добавляют параформ и хлористый цинк и пропускают в смесь хлористый водород. Таким путем можно достигнуть 65—85%-ного замещения в течение 14—15 час. Степень замещения зависит от набухаемости сополимера. Замещение атомов хлора аминогруппами можно проводить действием различных третичных аминов. Образующиеся нерастворимые четвертичные аммониевые основания применяют в качестве анионитовых фильтров для извлечения анионов из растворов слабых кислот или солей.
Катализаторами этого процесса служат феноляты или четвертичные аммониевые основания.
Для получения полимеров высокой молекулярной массы в качестве катализаторов м. б. использованы третичные амины или четвертичные аммониевые основания, способные претерпевать перегруппировку Стпвенса и превращаться в третичные амипы, а также четвертичные фос-фониевые, арсониевые и третичные сульфонневые соединения. Оптимальное количество катализатора определяется реакционной способностью исходных диокси-соединений (напр., 2—3% от количестве исходного бисфенола).


Общая характеристика свойств
Четвертичные аммониевые основания, например гидрат окиси тетраметиламмония [ ( CH3) 4N ] OH, являются такими же сильными основаниями, как едкие натр или кали. Они полностью ионизированы и, следовательно, не подчиняются закону действующих масс так, как амины, а ведут себя в соответствии с теорией сильных электролитов.  
Четвертичные аммониевые основания представляют собой кристаллические вещества, сопоставимые по силе основности с гидроксидами натрия или калия. Они поглощают диоксид углерода из воздуха и вытесняют аммиак из солей аммония.
Четвертичные аммониевые основания особенно пригодны для метилирования таких соединений, которые кроме ОН-группы содержат еще rpynnyN R ( многие алкалоиды), так как они, в противоположность обычным алкилирующим средствам, не алкилируют эту группу.
Четвертичные аммониевые основания разлагаются при нагревании обычно с образованием третичных аминов. Например, из гидрата окиси тетраметиламмония образуются метиловый спирт и триметиламин. Из остальных гомологичных солей алкильные группы отщепляются в виде олефинов.
Четвертичные аммониевые основания ( ЧАО) и их соли ( ЧАС) экстрагируют анионы, в частности золота из цианистых растворов, а также других благородных и цветных металлов. Эффективными экстрагентами являются органические сульфиды. Изучены и испытаны сулъфоксиды  
Четвертичные аммониевые основания обладают очень узким спектром биологического действия, являясь в основном бактерицидами и микробицидами. Так, израильский препарат Сеп-табик все-таки применяется для дезинфекции различных видов оборудования и помещений.
Четвертичные аммониевые основания также экстрагируют сверхетехиометрические количества кислоты, но в незначительной степени.  
Четвертичные аммониевые основания, вероятно, найдут применение как эффективные экстрагенты в процессах получения и переработки ядерного горючего и для других целей, поскольку контроль за экстракционными характеристиками этих соединений относительно прост, растворимость в водных растворах низкая и факторы разделения, которые удается получить в системах с этими экстрагентами, достаточно высокие. Как уже упоминалось выше, в настоящее время сообщения, касающиеся использования сильных оснований в экстракционной хроматографии с обращенными фазами, в основном посвящены четвертичным аммониевым основаниям.
Четвертичные аммониевые основания разлагаются при нагревании обычно с образованием третичных аминов. Например, из гидрата окиси тетраметиламмония образуются метиловый спирт и триметиламин. Из остальных гомологичных солей алкильные группы отщепляются в виде олефинов.
Четвертичные аммониевые основания и их соли широко применяются в органическом синтезе, в качестве фона для полярографии, для потенциометрического титрования, для титрования в неводных средах, а также для изучения кинетики электродных процессов.
Четвертичные аммониевые основания также разлагаются при нагревании.  
Четвертичные аммониевые основания, имеющие строение гидроокиси М - алкилпир диния, в результате перемещения гидр-оксила в а - или - положение пиридинового ядра легко претерпевают дальнейшие превращения.  
Четвертичные аммониевые основания находят широкое применение в полярографии в качестве фонового электролита.  
Четвертичные аммониевые основания относятся к аминам, но существенно отличаются от них по экстракционным свойствам.
Превращения при нагревании
Элиминирование по Гофману — реакция разложения гидроксидов четвертичных аммониевых солей, в алкильных заместителях которых присутствует атом водорода в β-положении к аммонийному азоту, с образованием алкенов, третичных аминов и воды.

Реакция была открыта Августом Гофманом, который использовал исчерпывающее метилирование с дальнейшим разложением гидроксидов их четвертичных аммониевых солей как метод исследования их структуры.
Реакция протекает по механизму бимолекулярного элиминирования E2 и является региоселективной: на первой стадии реакции протон отщепляется от наименее замещенного и, в силу этого, стерически наиболее доступного β-углеродного атома, после чего происходит отщепление амина, т.е. элиминирование идет таким образом, что образуется наименее замещенный алкен (правило Гофмана):

Стерические факторы также контролируют стереохимию отщепления амина, определяя соотношение конкурирующих процессов син- и анти-элиминирования в различных конформациях аммониевых солей, при этом цис-алкены образуются преимущественно в результате анти-элиминирования (конформация справа), а транс-алкены - при син-элиминировании (конформация в центре):


Практическое использование
В настоящее время четвертичные аммонийные соединения имеют широкую область применения: терапевтическая антисептика местных гнойно-воспалительных процессов, профилактическая антисептика неповрежденной кожи перед операциями, антисептика слизистых оболочек, консервирование глазных капель, инъекционных растворов, зубных паст, косметических средств; дезинфекция и очистка поверхностей, дезодорирование.
Современные ЧАСы характеризуются умеренно широким спектром антимикробной активности, не имеют запаха, бесцветны, обладают слабой коррозийной активностью, эффективностью е широком диапазоне рН, устойчивостью к высоким температурам, стабильностью концентратов и рабочих растворов, относительной толерантностью к присутствию органических веществ, остаточным бактериостатическим действием на обрабатываемых поверхностях, низкой токсичностью, прекрасными моющими свойствами.
Термические превращения N-окисей третичных аминов
Подобно аммиаку, амины способны восстанавливать различные окислители, однако это свойство далеко не всегда реализуется на практике, так как в ходе реакций окисления часто образуются сложные трудноразделимые смеси продуктов. В качестве О-электрофилов (окислителей) применяют пероксид водорода Н202 и органические пероксиды — над кис лоты (R-CO-OOH), а также более сильные окислители: КМп04, Мп02, соли ртути, тетраацетат свинца и др.
Для третичных аминов окисление в мягких условиях завершается образованием N-оксидов:

В качестве окислителей в этой реакции можно использовать 30%-ный раствор перекиси водорода в воде или органические перкислоты в апротонной индифферентной среде.




Для N-окисей третичных аминов невозможно записать формулу, не содержащую зарядов. Эти соединения относятся к разряду биполяр¬ных ионов. Несимметричнозамещенные N-окиси третичных аминов мо¬гут быть разделены на энантиомерные формы. Впервые это удалось осуществить Я.Мейзенгеймеру в 1906 году для

+N-окиси третичных аминов можно снова перевести в амины при действии трифенилфосфина как восстановителя.


24 Ароматические амины. Двойственная природа основности и нуклеофильности. Реакции с электрофилами: алкилирование, сульфирование (сульфаминовая и сульфаниловая кислоты, представление о сульфамидных препаратах), ацилирование и его значение в химии ароматических аминов, нитрование, галогенирование, нитрозирование, диазотирование и азосочетание.

Анилин (ароматические амины) - бесцветная маслянистая жидкость, которая быстро становится бурой при контакте с воздухом и светом, тяжелее воды.
Анилин ядовит, действует на центральную нервную систему, вызывает в крови образование метгемоглобина и дегенеративные изменения эритроцитов, гемолиз, следствием чего является кислородное голодание организма.
Анилин проникает в организм через органы дыхания в виде паров, а также при всасывании через кожу и слизистые оболочки, которое особенно усиливается при повышении температуры воздуха и приёме алкоголя. Возможны острые и хронические (анилизм) отравления анилином. При лёгком отравлении анилином наблюдаются слабость, головокружение, головная боль, синюшность губ, ушных раковин, ногтей. При отравлениях средней тяжести присоединяется тошнота, иногда рвота, появляется шатающаяся походка; пульс учащён. Тяжёлые случаи отравления встречаются крайне редко. При хронических отравлениях — токсический гепатит, нервно-психические нарушения, расстройство сна, снижение памяти и т. д.

Двойственная природа основности и нуклеофильности

Алкиламины – более сильные основания, чем аммиак. В газовой фазе основность аминов увеличивается в ряду NH3 < RNH2 < R2NH < R3N, что является следствием +I эффекта алкильных групп. Но в водных растворах этот ряд изменяется: R2NH > RNH2 ≈ R3N, что связано со стерическими препятствиями для переноса протона и сольватацией в случае третичных аминов.
Ароматические амины менее сильные основания, чем аммиак и алкиламины. Делокализация неподеленной электронной пары по бензольному кольцу уменьшает электронную плотность на атоме азота, и, следовательно, понижается способность к связыванию протона.
Как основания алкил- и ариламины реагируют с минеральными кислотами с образованием четвертичных аммониевых солей. Алкиламины выступают в роли оснований (но не нуклеофилов) в реакциях третичных галогеналканов, например реакция отщепления бромоводорода от трет-бутилбромида.


Амины проявляют свойства нуклеофильных реагентов, вступая в реакции замещения при sp3- (алкилирование) и sp2-гибридных атомах углерода (ацилирование, арилирование аммиака и аминов); в реакции присоединения-отщепления с карбонильными соединениями (образование иминов, енаминов, оснований Шиффа); в реакции замещения при атоме серы в сульфонилгалогенидах (синтез сульфониламидов).
Нуклеофильность и основность – параллельные свойства (так же как и электрофильность и кислотность). Как правило, для того чтобы быть нуклеофилом и основанием в молекуле (ион – это тоже молекула, только заряженная) должен быть атом с неподеленной парой электронов. Тогда этой парой электронов можно более или менее успешно орудовать для того чтобы отрывать от других молекул протоны (проявлять основность по Бренстеду-Лоури), чтобы образовывать координационные связи с атомами, имеющими пустые орбитали (основность по Льюису), или образовывать ковалентные связи в реакциях замещения или присоединения (нуклеофильность). В каждой из таких реакций способность осуществлять перечисленное может быть высокой или низкой в очень широких пределах.
Реакции с электрофилами: алкилирование, сульфирование (сульфаминовая и сульфаниловая кислоты, представление о сульфамидных препаратах), ацилирование и его значение в химии ароматических аминов, нитрование, галогенирование, нитрозирование, диазотирование и азосочетание
Одним из важнейших типов реакций ароматических аминов является замещение одного электрофила (обычно - протона) другой электро-нодефицнтной частью. В этих реакциях используют разнообразные электрофильные агенты, и они являются путем получения многих новых замещенных азотсодержащих ароматических соединений. Более того, когда эти реакции применяют к аминам, которые уже содержат один или более заместителей, то для них характерны явления региоселективности (специфичности и направления замещения), выборочной реакционной способности, которые объясняются теорией замещения, основные закономерности которой уже были рассмотрены ранее в отдельных главах. Ароматические амины содержат кольцо, активированное для разнообразных реакций электрофильного ароматического замещения, среди которых следует выделить: галогенирование, нитрование; сульфирование; формилирование; нитрозирование.
Галогенирование
Галогенирования аренаминов находится в зависимости от природы галогена и условий реакции и происходит, как правило, с получением три-галогенаренаминов. Так, при воздействии на анилин бромной воды реакция проходит легко с образованием триброманилина:

Аналогично взаимодействует с анилином йод. Ход реакций галогенирования подтверждает сильное активирующее влияние аминогруппы на процессы электрофильного замещения. Для введения одного атома галогена необходимо уменьшить активирующее влияние аминогруппы. Это достигается ее ацилированием с помощью уксусного ангидрида или другого ацилирующего агента.

Характерной особенностью является строгое паpa-ориентирующее влияние ациламиногруппы.
Нитрование
Нитрование аренаминов непосредственным взаимодействием с азотной кислотой не проводят вследствие способности HNO3 окислять аминогруппу. Кроме того, оксиды азота, образующиеся при окислении, способны диазотировать аминогруппу. Поэтому предварительно аминогруппу обязательно защищают:

Для получения мета-нитроанилина используют мета-динитробензол, для восстановления которого применяют сульфиды или гидросульфиды щелочных металлов, которые способны восстанавливать только одну нитрогруппу.
Сульфирование
Сульфирование аренаминов проводят сильноразведенным раствором серной кислоты. При этом образуется в основном смесь орто- и пара-изомеров согласно правилам ориентации:

Однако в таких условиях реакция сульфирования происходит медленно, часто с получением мета- изомера, количество которого возрастает с повышением концентрации кислоты. Это объясняется протонизацией аминогруппы, которая переходит в анилиновую. Считают, что при этом исчезает сопряжение электронной пары азота с бензольным кольцом и аммониевая группа становится мета-ориентантом:

Формилирование
Введение формильной группы в ароматическое кольцо фенолов осуществляется различными методами – для этого применимы реакции Реймера-Тимана, Вильсмайера-Хаака, Гаттермана.
Взаимодействие фенола с хлороформом в щелочной среде (реакция Реймера-Тимана) дает орто-гидроксибензальдегид (салициловый альдегид).

Электрофильной частицей в реакции выступает дихлоркарбен, который генерируется из хлороформа под действием щелочи. Промежуточно образующийся орто-(дихлорметил)фенол гидролизуется в ходе реакции до альдегида. По Реймеру-Тиману формилируется большинство С-замещенных фенолов, нафтолы и многоатомные фенолы, при этом формильная группа вступает всегда в орто-положение относительно гидроксила.

Для формилирования фенолов по Вильсмайеру-Хааку используют замещенные амиды муравьиной кислоты – N,N-диметилформамид и N-метилформанилид, которые в ходе реакции превращают в электрофильные иминиевые соли взаимодействием с хлорокисью фосфора, тионилхлоридом или фосгеном. Последние, хотя и являются слабыми электрофилами, атакуют ароматическое ядро, что приводит к соответствующим иммониевым солям, которые далее гидролизуются до альдегидов. Формильная группа вводится исключительно в пара-положение относительно гидроксильной группы.

Классическое формилирование по Гаттерману-Коху (СО и HCl), протекающее для бензола, нафталина и их гомологов, для фенолов неосуществимо. Однако сам Л. Гаттерман предложил модификацию метода, приемлемую для фенолов, в том числе и многоатомных, и нафтолов. При действии на фенол б/в HCN и газообразного хлороводорода (реакция Гаттермана) образуется пара-гидроксибензальдегид. В некоторых случаях вместо токсичного цианистого водорода используют цианид цинка. Природа электрофильной реагирующей частицы в этой реакции точно не определена.

Нитрозирование
Агентами электрофильного нитрозирования являются азотистая кислота, нитрозилсерная кислота, нитрозилхлорид и другие нитрозилгалогениды, оксиды азота NO, N2O3, N2O4, алкил- и ацилнитриты, соли нитрозония, 3-нитро-N-нитрозокарбазол.
В большинстве случаев электрофильное нитрозирование идёт как атака на sp3-атом углерода с подвижным атомом водорода (например, CH(NO2); на атом азота в первичных и вторичных аминах, амидах, гидразинах, гетероциклических соединениях; на атом кислорода в спиртах, фенолах, карбоновых кислотах. В случае электрофильного нитрозирования ароматических аминов направление нитрозирования зависит от степени замещения аминогруппы: третичные амины нитрозируются в п- и о-положения, а вторичные — в п-положение. При этом сначала нитрозируется атом азота, а затем происходит перегруппировка нитрозогруппы под действием кислот (перегруппировка Фишера-Хеппа)
В ряде случаев протекает заместительное нитрозирование: чаще всего наблюдается замещение карбоксильной группы в ароматических карбоновых кислотах
В случае алифатических кислот и их солей предложен механизм нитрозирования с промежуточным O-нитрозированием
Нитрозилгалогениды, N2O4, нитрозилсерная и азотистая кислоты способны присоединяться к кратной C=C связи, что с успехом используется для синтеза замещённых C-нитропроизводных.

25 Окисление ароматических аминов. Фенилгидроксиламин и пара–аминофенол. Важнейшие представители ароматических моно- и полиаминов, полиариламины, их техническое значение. Специфические свойства орто–фенилендиамина и орто–аминофенола, синтез гетероциклических соединений на их основе.

Ароматические амины в отличие от аминов алифатического ряда легко окисляются, вследствие чего при хранении они обычно приобретают окраску.
Первичные ароматические амины окисляются пероксисерной кислотой (H2SO5) до нитрозосоединений, в то время как окисление перманганатом калия (KMnO4) или пероксидом водородом (Н2О2) приводит к нитропроизводным аренов:

Окисление анилина хромовой кислотой, диоксидом марганца (1У) и серной кислотой приводит к образованию бензохинона-1,4:



Фенилгидроксиламин и пара–аминофенол
Фенилгидроксиламин С6Н5 - NH-ОН можно рассматривать как производное гидроксиламина МНг-ОН, в молекуле которого атом водорода при азоте замещен на фенил. Он перегруппировывается в присутствии разбавленной серной кислоты, давая в качестве главного продукта реакции 4-аминофенол. Фенилгидроксиламин выделяется в виде длинных светло-желтых игл, которые отсасывают и сушат.  С6Н5 - NH-ОН можно рассматривать как производное гидроксиламина NH2 - ОН, в молекуле которого атом водорода при азоте замещен на фенил. Фенилгидроксиламин, который чувствителен к сильным кислотам и щелочам, более удобно готовить в нейтральной или слабокислой среде, например восстановлением нитробензола цинковой пылью в присутствии хлористого аммония, а также спиртовым раствором сернистого аммония.
Восстановление фенилгидроксиламина как вторая стадия электродного процесса наблюдается только в кислых растворах. С увеличением рН вторая волна уменьшается по высоте, так что уже в растворах с рН 6 она отсутствует. Это объясняется тем, что в щелочных растворах фенилгидроксиламин вступает в реакцию сочетания с образованием азоксибензола, который восстанавливается до гидразобензола и воды. Если в молекуле имеется несколько нитрогрупп, то на вольтамперограммах наблюдаются волны их последовательного восстановления.  
Пара-аминофенол (III) является продуктом окисления анилина. Известно, что анилин — очень токсичное метгемоглобинобразующее вещество. Вместе с тем он обладает способностью снижать температуру тела. В качестве жаропонижающего средства много лет применялся антифебрин, представляющий собой ацетанилид. Установлено, что образовавшийся в результате гидролиза ацетанилида анилин окисляется в организме до п-аминофенола. Этот процесс можно рассматривать как защитную реакцию организма, так как п-аминофенол менее токсичен и сравнительно легко выводится из организма. На основе изучения фармакологического действия производных п-аминофенола были синтезированы фенацетин и парацетамол. Создание новых лекарственных веществ на основе исследования продуктов превращения анилина в организме стало известно под названием «принципа фенацетина».
Учитывая довольно высокую токсичность фенацетина, он был в 1995 г снят с производства в России и исключён из номенклатуры. В настоящее время во всех странах мира применяют парацетамол, имеющий более 100 различных синонимов (панадол, эффералган, тайленол, ацетаминофен, парамол, парацет и др.).
Синтез парацетамола выполняют ацетилированием n-аминофенола:



п-Аминофенол получают электролитическим восстановлением нитробензола или из п-нитрохлорбензола:



В процессе синтеза п-аминофенола п-нитрохлорбензол частично гидрируется и ацетилируется, образуя весьма токсическое вещество — п-хлорацетанилид:



Известен также способ синтеза парацетамола из фенола:



Свойства парацетамола
Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Paracetamol— парацетамол n-ацетаминофенол Белый или белый с кремоватым или розовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 168–172°С

Парацетамол (табл. 36.1) представляет собой белое кристаллическое вещество, умеренно растворимое в воде, легко растворимое в этаноле, растворимое в ацетоне и растворах едких щелочей, практически нерастворимое в эфире. Его растворимость в растворах гидроксидов щелочных металлов обусловлена наличием в молекуле свободного фенольного гидроксила.
Подлинность парацетамола подтверждают по ИК-спектру (снятому в вазелиновом масле) в области 4200-400 см–1, полосы поглощения которого должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра.
УФ-спектр 0,0005%-ного раствора парацетамола в метаноле, подкисленном хлороводородной кислотой, в области 220-350 нм имеет максимум поглощения при длине волны 249 нм. Водный раствор имеет максимум поглощения при 243 нм, а раствор в 0,001 М гидроксиде натрия — два максимума при 257 и 273 нм.
Цветную реакцию на фенольный гидроксил с раствором хлорида железа (III) используют для испытания подлинности парацетамола, в присутствии которого возникает сине-фиолетовое окрашивание.
В отличие от фенацетина при действии раствором дихромата калия и разведенной хлороводородной кислотой в присутствии парацетамола появляется неизменяющееся фиолетовое окрашивание. Фенацетин в этих условиях приобретает фиолетовое окрашивание, которое переходит в вишнево-красное. Испытание основано на реакциях гидролиза, окисления и образования производных индофенола: