Роль наследственности в возникновении опухолей

ВВЕДЕНИЕ
Актуальность.
Множественные опухоли наиболее часто в настоящее время ассоциируются с наследственно обусловленными генетическими повреждениями. Общая предрасположенность к полинеоплазии выявляется после реализации первого новообразования.
Современной онкологии известно около ста синдромов, сопровождающихся развитием нескольких опухолей. В настоящее время происходит активное изучение генетической характеристики опухолей. Выявление геномных нарушений, определяющих развитие опухоли, степень ее зло- качественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии новообразования - все это приоритетная область молекулярно-генетических исследований в современной биоонкологии. Получение карты генетического обследования с представлением сведений о наличии определенных повреждений позволит проводить прицельную профилактику и диагностику новообразований у конкретного пациента и нередко у его родственников.
Известно, что наибольший риск развития вторичных опухолей у мужчин наблюдается после лечения рака простаты, яичка, почки, мочеточника, языка, слизистой оболочки полости рта, глотки, щитовидной железы, меланомы кожи и лейкозов. Наибольший риск развития вторичных опухолей у женщин возникает после лечения рака слизистой оболочки полости рта и глотки, молочной железы, ободочной и прямой кишки, тела матки, яичников, мочевого пузыря, мягкотканных сарком.
Часть синдромов не проявляется клинически и выявляется только при повреждении аллельного гена, т.е. для возникновения наследственно обусловленной опухоли необходимо «второе генетическое событие», заключающееся в таком повреждении. До этого события носители дефектного гена клинически (фенотипически) могут быть здоровы.
В других случаях носительство поврежденного гена всегда сопровождается развитием опухоли. Тогда говорят о полной пенетрантности наследственно обусловленного синдрома.
В процессе жизни подобные повреждения могут возникать спонтанно, или, чаще, под влиянием неблагоприятных внешних факторов, обладающих мутагенной активностью. Такой этиологический механизм характерен, прежде всего, для онкологических заболеваний.
Цель: Изучить роль наследственности в возникновении опухолей.
Задачи:
1.Изучить историю развития современной теории канцерогенеза;
2.Рассмотреть наследственный опухолевые синдромы;
3.Проанализировать опухоли, связанные с наследственными повреждениями.
Гипотеза: Мы предполагаем, что одной из причин возникновения опухолей является наследственный фактор.






























1.ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДУЕМОЙ ТЕМЫ
1.1. История развития современной теории канцерогенеза
Становление и развитие общей теории канцерогенеза проходило несколько этапов и до самого последнего времени количество «теорий рака» измерялось сотнями. К наиболее значимым концепциям канцерогенеза следует отнести гормонально-метаболические, иммунологические, канцерогенные и вирусные, бывшие предметом горячих споров в середине ХХ столетия. Понимание природы опухолевого роста стало принимать более очерченные формы лишь в течение трех последних десятилетий прошлого века, благодаря взрывоподобному развитию молекулярной онкологии.
Первый серьезный прорыв произошел в 1970-хх гг. в процессе изучения молекулярных основ вирусного канцерогенеза. При проведении серии экспериментов, направленных на идентификацию «онкологически-значимых» фрагментов генома вируса саркомы Рауса, выяснилось, что за всю картину злокачественной трансформации отвечает всего лишь один единственный ген, который был назван онкогеном src. Позже было установлено, что подобный принцип характерен для большинства известных онкогенных вирусов.
Разработка метода гибридизации нуклеиновых кислот привела к новому революционному открытию: оказалось, что все вирусные онкогены имеют гомологов в составе человеческого генома. Более того, данные гомологи являются необходимым компонентом клеточной жизнедеятельности; они отвечают за такие важнейшие процессы, как пролиферация, дифференцировка, контроль клеточного цикла. Венцом примерно десятилетней серии экспериментов стало доказательство факта активации онкогенов в опухолях и открытие нескольких десятков клеточных онкогенов. [1, с.21-39]
Оказалось, что онкогены вирусов не является точными копиями клеточных онкогенов. В них могут присутствовать многочисленные мутации или отсутствовать протяженные кодирующие области. Наличие в геноме онкогенных вирусов измененных прототипов клеточных онкогенов и определяет их трансформирующую способность. Заслуживает внимания тот факт, что мутационная теория образования опухолей впервые была сформулирована профессором K.H. Bauer в одноименном издании, выпущенном в Берлине в 1928 году.
Согласно этой теории “не существует наследственной передачи рака в точном смысле этого выражения. ... Речь идет о наследовании склонности тканей образовывать опухоли при определенных внешних условиях”. Эта склонность появляется вследствие возникновения в тканях “соматических мутаций, которые могут быть очень разнообразными и включают как генные, так и хромосомные изменения”.
Поражает воображение соответствие последней формулировки современным представлениям о причинах возникновения и прогрессии опухолевого роста. Хромосомная теория рака впервые была выдвинута T. Boveri в 1929 году на основании того наблюдения, что в раковых тканях присутствует большой процент клеток с аномалиями кариотипа. В дальнейшем эти теории отошли на второй план и уступили место другим гипотезам. Удивительно, что, несмотря на очевидность причастности к проблеме канцерогенеза противоположно-направленных процессов, молекулярные основы негативной регуляции количества клеток почти не обсуждались вплоть до открытия антионкогенов. Канцерогенный эффект антионкогенов проявляется только при наличии гомозиготных мутаций, инактивирующих их функцию.
Около 20 лет тому назад было установлено, что практически каждая опухоль наряду с гетерозиготными мутациями в онкогенах содержит множественные мутации в антионкогенах, выражающиеся как в виде делеций, так и в форме микромутаций. Вероятно, инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются существенно чаще, чем активирующие мутации в доминантных онкогенах.
В целом, открытие антионкогенов послужило заметным этапом в истории молекулярной онкологии, добавив целостности и логичности к имеющимся до этого воззрениям. Современная наука полагает, что для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо как минимум 5-9 мутаций в разных онкогенах и антионкогенах. Если взять в расчет скорость мутационных процессов, подобное накопление мутаций в одной и той же клетке представляется почти невероятным событием. По-видимому, на каком-то из промежуточных этапов трансформации опухолевый клон приобретает способность к ускоренному мутагенезу, т.е. свойство «геномной нестабильности».
Феномен генетической нестабильности опухолей привлек внимание экспериментаторов в середине 1990-х гг., и продолжает интенсивно изучаться в настоящее время.
Таким образом, молекулярная онкология вошла в ХХI век с достаточно четкими представлениями о патогенезе новообразований. Суть молекулярногенетических изменений в опухолях сводится к трем компонентам:
1) активирующие мутации в онкогенах;
2) инактивирующие мутации в антионкогенах;
3) геномная нестабильность.
При этом спектр генетических повреждений в неоплазмах характеризуется удивительным разнообразием.