Резоскан (99mTc-золендронат)

Введение

Актуальность настоящего исследования состоит в том, что сегодня в фармакологии активно используются радиоактивные изотопы. Кроме этого нужно отметить, что постепенно увеличивается область их применения. Ранее радиоактивные изотопы применялись только как маркеры при определении различных патологий.
Сегодня радиоактивные изотопы сами по себе и в составе соединений активно лечат самые разнообразные заболевания. Основной проблемой диагностируемой радиоактивными изотопами являются метастазы раковых опухолей. В частности, речь идет о раке костей.

1. Фармакологические свойства

Торговое наименование препарата Резоскан, 99mTc.
Международное непатентованное наименование – Золедроновая кислота.
Лекарственная форма – Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав 1 флакон содержит:
Активное вещество: Золедроновой кислоты 1,5мг. Вспомогательное вещество: Олова дихлорида безводного 0,33мг.
В 1 мл готового раствора содержится: Активные вещества: Технеция-99м 185-740МБк, Золедроновой кислоты 0,3мг, Олова дихлорида безводного 0,066мг, Натрия хлорида 9,0мг, Воды для инъекций до 1,0 мл.
Описание. Лиофилизат: Белый или почти белый лиофилизат в виде лепешки или отдельных агрегатов, или в виде порошка. Готовый раствор: Бесцветная прозрачная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа. Радиофармацевтическое диагностическое средство.
Фармакодинамика. Золедроновая кислота, меченная 99mТс обладает высокой тропностью к костной ткани. Основное вещество лиофилизата – бисфосфонат – золедроновая кислота, обладающая максимальной аффинностью к участкам повышенного метаболизма и ускоренной резорбции в костной ткани.
Фармакокинетика. Исследования фармакокинетики золедроновой кислоты меченной 99mТс показало, что для её распределения характерна выраженная остеотропность на фоне высокой скорости выведения из органов тканей и всего тела. Пик концентрации препарата в основных органах и тканях, включая почки, наблюдается через 10 мин. после введения. В мочевом пузыре пик концентрации отмечается через 1 час после введения. Максимум накопления препарата в скелете (до 40 % введенной активности) наблюдается через 1 – 2 часа после введения. Высокое накопление препарата в скелете сохраняется до 8 – 12 часов наблюдения.
Золедроновая кислота, меченная 99mТс отличается высокой скоростью выведения. Уровень активности в крови после введения не превышает 1 % и уже на 4 – 5 мин. снижается до следовых значений. Через 1 час после введения до 20 % препарата выводится из организма с мочой, наблюдается значительное снижение уровня изотопа в почках печени скелетных мышцах и во всём теле.
Особенности фармакокинетики золедроновой кислоты меченной 99mТс отличающейся быстрой скоростью выведения на фоне высокой аффинности к участкам повышенного метаболизма и ускоренной резорбции в костной ткани объясняют возможность проведения остеосцинтиграфии уже через 1 час после введения обеспечивая качественную визуализацию скелета.
Препарат Резоскан99mТс используется для выявления очагов патологической резорбции и участков повышенного метаболизма в костной ткани при различных патологических процессах в скелете:
для выявления и идентификации литических смешанных и бластных метастазов в скелете при злокачественных опухолях различного происхождения и распространенности;
при остеомиелите костно-суставном туберкулезе остеопорозе различных костно-суставных дегенеративных процессах, в том числе при артритах и артрозах различного происхождения;
для выбора специфической терапии костных поражений препаратами золедроновой кислоты и контроля эффективности лечения.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к препарату или его компонентам. Препарат не рекомендуется применять пациентам моложе 18 лет.

2. Возможные лиганды и вектор доставки радионуклида

Радиофармацевтические лекарственные препараты – лекарственные препараты, которые содержат в готовой для использования форме радионуклид (радиоактивный изотоп). Ранее использовалось сокращение РФП, сейчас утверждено сокращение РФЛП. РФЛП являются основой ядерной медицины и широко используются для диагностики и лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, печени и желчных путей, щитовидной железы, скелета, легких, поджелудочной железы.
Радиоизотопные методики отличаются высокой эффективностью, простотой выполнения и практически безопасны для здоровья человека. Сегодня РФЛП занимают небольшой процент от общего количества лекарственных препаратов, однако эти препараты имеют свои уникальные особенности, с которыми Вы познакомитесь в данной статье.
Номенклатура РФЛП зависит от изотопов (радиоактивной метки) и от молекул, к которым идет их присоединение (синтезирование). Существуют разные классификации, в том числе в соответствии с химическим строением и многие другие. Приведем несколько классификаций.
в. 1. По применению. РФЛП используются как для диагностики, так и для терапии. Ключевую роль играет радионуклид. Радионуклиды и соответствующие РФЛП на их основе можно классифицировать в отдельные группы.
2. По сроку годности. Важным параметром является период полураспада (T ½) – это промежуток времени, в течение которого число радиоактивных ядер уменьшается вдвое. Величина периода полураспада для разных изотопов может изменяться в очень широких пределах. В соответствии с этим, радиоактивные изотопы принято делить на группы:
Долгоживущие, T½ > 10 суток,
Короткоживущие, T½ < 10 суток,
Ультракороткоживущие (УКЖ), T½ < 2 часов
Период полураспада не является сроком годности препарата. Так, для препарата ФДГ (фтордезоксиглюкоза), содержащего изотоп фтор-18 (18F) с T½ =110 минут, срок годности составляет 10-12 часов.
3. По способу введения
Парентеральный – внутривенные инъекции. Основная форма введения РФЛП. Энтеральный – пероральный. Используются для препаратов I-131 в виде жидкости или капсул для сканирования щитовидной железы и терапии. Смешанный – ингаляционный. Вентиляция лёгких пациента может быть измерена путём введения радиоактивности в форме аэрозоля, обычно Tc-99m. Существуют различные технологии производства РФЛП. Основным компонентом любого РФЛП является радиоактивный изотоп, который можно произвести разными способами. Рассмотрим основные технологические схемы производства РФЛП.
Производство РФЛП из циклотронных радионуклидов. Номенклатура циклотронных РФЛП может доходить до 100 различных готовых лекарственных средств (ГЛС). Каждый изотоп может использоваться для производства ряда готовых препаратов. Например, из изотопа 18F можно произвести более 10 ГЛС. Они применяются при различных заболеваниях.
Задача циклотрона ускорить частицу до определенной энергии, необходимой для протекания ядерной реакции. Для современных технологий достаточно циклотрона с энергией ускоряемых частиц до 18 МэВ. Водород определенной чистоты подается в циклотрон. Генерируются ионы водорода, они ускоряются до установленной энергии. На последнем витке спирали поток отрицательных ионов проходит через графитовую пластину, которая «отбирает» электроны, и протоны направляются в мишень, где осуществляется ядерная реакция. Мишень – это небольшая ёмкость, куда помещается стартовый материал. Стартовый материал – это химически стабильное вещество, предназначенное для облучения потоком ускоренных заряженных частиц высокой энергии. Стартовый материал может иметь газообразное, твердое, жидкое агрегатное состояние. Протоны бомбардируют стартовый материал. Суть ядерной реакции – получение одного химического элемента из другого.
Государственная фармакопея (ГФ) РФ XIII издания содержит общую статью ОФС.1.11.0001.15 «Радиофармацевтические лекарственные препараты», в которой перечислены показатели качества, которым должны соответствовать РФЛП промышленного производства и/или изготавливаемые в медицинских учреждениях:
Модуль синтеза
1. Препараты промышленного производства:
состав;
описание;
подлинность;
рН;
объёмная активность;
радионуклидные примеси;
радиохимическая чистота (радиохимические примеси);
химические примеси;
количественное определение;
физиологическое распределение в тканях организма;
показатели качества, характеризующие моноклональные антитела, в случае их наличия;
бактериальные эндотоксины или пирогенность;
стерильность;
упаковка;
маркировка;
транспортирование;
хранение;
срок годности.
2. Препараты, изготавливаемые в медицинских учреждениях:
состав;
описание;
растворимость;
подлинность;
прозрачность;
цветность;
рН;
показатели качества, характеризующие моноклональные антитела, в случае их наличия;
потеря в массе при высушивании;
механические включения (видимые, невидимые);
количественное определение;
бактериальные эндотоксины или пирогенность;
стерильность;
упаковка;
маркировка;
транспортирование;
хранение;
срок годности.
Из сложившийся практики одни и те же препараты, полученные при использовании одинаковой кассетной технологии, изготавливают или производят в зависимости от того, поступает ли препарат в обращение или используется непосредственно в медицинских учреждениях. В соответствии с данной ОФС мы должны проводить разные испытания для контроля качества этих препаратов. Во всяком случае, например, показатель «потеря массы при высушивании» для ФДГ встречается не часто, тем более, что этот показатель отсутствует в частной европейской фармакопейной статье.

3. Механизм действия и терапевтический эффект конъюгата

Во всем мире более 85% процедур радионуклидной диагностики проводится методом ОФЭКТ как раз с 99mTc. Поэтому проблема обеспечения качества РФП, которые сегодня изготавливаются и используются в повседневной практике медицинской организации (в России более 250 таких организаций), связана в первую очередь со строгим соблюдением инструкций по изготовлению препаратов 99mTc.
Для изготовления препарата в медицинском учреждении во флакон, содержащий стерильный реагент (лиофилизат) – лиофилизированную смесь нерадиоактивных компонентов лекарственной формы препарата, вводят определенное количество стерильного раствора натрия пертехнетата, 99mТс, по лученного из генератора 99Мо/99mТс.
Семивалентный Тс (а именно в таком состоянии в виде пертехнетата натрия находится 99mТс в элюате генератора) не склонен к комплексообразованию, в то время как Тс с более низкими степенями окисления является реакционноспособным и образует комплекс ные соединения [2]. Это и обуславливает возможность получения большого количества различных РФП, обладающих свойствами накапливаться в различных органах и/или системах организма. Поэтому реагент (лиофилизат) для получения РФП, как правило, содержит восстановитель (обычно двухлористое олово – SnCl2), которое переводит 99mТс в необходимое окислительное состояние, и комплексующий (или коллоидо-образующий) агент, который является «проводником» радионуклида, то есть комплекс 99mТс именно с этим веществом обеспечит возможность визуализации конкретного патологического очага или процесса. В ряде случаев в состав реагента включают буферные смеси, стабилизаторы и т.п. [3].

4. Контроль качества РФП

В соответствии с Государственной фармакопеейРоссийской Федерации [4] перечень основных показателей качества, которым должны соответствовать радиофармацевтические лекарственные препараты, изготавливаемые в медицинских учреждениях, включает:
• состав (по расчету);
• описание (например, бесцветная прозрачная жидкость);
• рН;
• объёмную активность;
• радиохимическую чистоту (радиохимические примеси);
• условия хранения, включая меры предосторож-ности;
• срок годности.
Для РФП, получаемых на циклотронах (1-й группы), обязательно контролируют радионуклидную чистоту, т.е. наличие или отсутствие примесей других радионуклидов, которые могли образоваться в результате побочных ядерных реакций. В элюате радионуклидного генератора этот показатель гарантируется технологией изготовителя генератора, и поэтому в медицинской организации контроль не требуется.
Основным показателем качества любого РФП, в том числе и изготовленного с использованием элюата генератора, является радиохимическая чистота (РХЧ). Это отношение активности радионуклида, который присутствует в препарате в устойчивой химической форме основного вещества, к общей активности радионуклида в этом препарате, выраженное в процентах. То есть это содержание нужного нам меченого соединения, которое определяет в клинике требуемую фармакокинетику препарата, достоверность получаемой информации и диагностическую или терапевтическую эффективность, а также безопасность соответствующей медицинской процедуры (то есть отсутствие нежелательного накопления радионуклида в интактных органах, что связано с необоснованными лучевыми нагрузками).
Для определения РХЧ наиболее часто используют метод тонкослойной хроматографии (ТСХ), иногда бумажную хроматографию или электрофорез. Принцип метода заключается в том, что подвижная фаза (исследуемый препарат и растворитель) движется по слою сорбента (неподвижная фаза) за счет капиллярных эффектов. Иногда для этих целей используют электрофорез (в таком случае полученная полоска с распределенным препаратом называется электрофореграмма). Скорость движения различных химических форм радионуклида относительно неподвижной фазы оказывается различной, и за счет этого происходит разделение примесей и основной формы РФП. Неподвижная фаза обычно представляет собой тонкослойную хроматографическую полоску (ХП) шириной порядка 10–15 мм и длиной до 100 мм, на которой отмечается линия старта – место нанесения препарата и линия фронта – место, до которого поднимается растворитель. Подробное описание методик можно найти в [5]. На рисунке 3 представлено условное изображение процесса разделения, а также результат определения РХЧ с помощью специального прибора – сканера хроматограмм. Однако это идеальный случай: основное вещество продвигается по длине хроматограммы отдельно от примесей. Если не удается подобрать такую систему, определяют содержание примесей в нескольких (2–3) различных системах и вычисляют РХЧ (%) = 100 – сумма примесей (%).
Процедура определения РХЧ радиофармацевтического препарата, изготовленного в медицинской организации, перед введением пациенту является обязательной во всех развитых странах мира еще с середины 1980-х годов. В нашей стране фактически аналогичная процедура стала обязательной с начала 2016 г. наряду с другими мероприятиями, выполнение которых должно гарантировать высокое качество и безопасность процедур ядерной медицины в соответствии с [1].

5. Требования GMP

Производство/изготовление
Парадокс заключается в том, что, используя одну и ту же технологию и оборудование, на выходе имея один и тот же препарат, к объектам могут предъявляться совершенно разные требования. Для примера возьмём препарат Фтордезоксиглюкоза. Он широко распространен как в России, так и в ЕАЭС. Однако согласно Государственному реестру лекарственных средств только 6 производителей имеют государственную регистрацию, соответственно, и лицензию на производство лекарственных средств. Остальные объекты позиционируют себя как изготовители в соответствии с 61-ФЗ РФ, где указано, что Государственной регистрации не подлежат радиофармацевтические лекарственные препараты, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Однако в том же 61-ФЗ РФ указано, что не допускается изготовление лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации. В данной ситуации при выпуске одного и того же инъекционного, стерильного лекарственного препарата ключевым значением для качества оказывается, продается ли он или используется в том же медицинском учреждении. Если площадка позиционирует себя как ПРОИЗВОДИТЕЛИ, они вынуждены получить лицензию Минпромторга, значит, соответствовать лицензионным требованиям и зарегистрировать, хотя бы часть выпускаемых препаратов.
Работа с РФЛП жестко контролируется требованиями по радиационной безопасности (РБ). Данная деятельность лицензируется Ростехнадзором. Разработан ряд нормативных документов, часть из них приведена в списке литературы к данной статье.
Все радионуклиды, циклотронного или генераторного происхождения и, соответственно, РФЛП, относятся к открытым источникам ионизирующего излучения.
Существуют ряд требований РБ, которые отличаются от GMP правил или накладывают на них дополнительные условия. Суть требований GMP во взаимосвязи: «качественный продукт – окружающая среда» – заключается в «оберегании» продукта от воздействия окружающей среды, в том числе персонала, в то время как требования РБ заключаются в том, чтобы сберечь окружающую среду, в том числе персонал от радиоактивного продукта. Данная разница хорошо видна на каскадах давления в производственных зонах. Если по требованиям GMP в зоне, где мы работаем с продуктом, должно быть наибольшее давление, чтобы не загрязнить продукт, то по требованиям РБ, во избежание распространения возможной радиационной аварии в зоне, где мы работаем с продуктом, должно быть более отрицательное давление. Однако давно разработаны и отлажены схемы комбинирования противоположных требований.

Заключение

В ходе написания курсовой работы были сделаны следующие выводы:
Семивалентный Тс (а именно в таком состоянии в виде пертехнетата натрия находится 99mТс в элюате генератора) не склонен к комплексообразованию, в то время как Тс с более низкими степенями окисления является реакционноспособным и образует комплекс ные соединения [2]. Это и обуславливает возможность получения большого количества различных РФП, обладающих свойствами накапливаться в различных органах и/или системах организма. Поэтому реагент (лиофилизат) для получения РФП, как правило, содержит восстановитель (обычно двухлористое олово – SnCl2), которое переводит 99mТс в необходимое окислительное состояние, и комплексующий (или коллоидо-образующий) агент, который является «проводником» радионуклида, то есть комплекс 99mТс именно с этим веществом обеспечит возможность визуализации конкретного патологического очага или процесса. В ряде случаев в состав реагента включают буферные смеси, стабилизаторы и т.п. [3].