Комбинированное лечение немелколкеточного рака легкого

Введение

Актуальность проблемы исследования.
Рак легкого - одна из самых частых злокачественных опухолей че-ловека. Число заболевших в мире ежегодно приближается к 2 миллионам, а в России заболевает около 65 000 человек в год. Самой частой гистоло-гической формой является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), на его долю приходится около 80% всех вновь диагностируемых злокаче-ственных опухолей легкого. К сожалению, у большой части пациентов в момент диагностики заболевание характеризуется обширным местным распространением или диссеминацией, таких больных не менее 65-70% от всех, у кого диагностируется рак легкого. Так как радикальное лечение большинства таких пациентов недостижимо, чрезвычайно важным являет-ся купирование тягостных симптомов и улучшение качества их жизни.
Применительно к лечению рака легкого одним из таких подходов считаются эндобронхиальные манипуляции, направленные, в первую оче-редь, на восстановление и поддержание просвета крупных бронхов и тра-хеи при их опухолевом поражении. В различных клинических ситуациях и в разных центрах с этой целью применяются фотодинамическая терапия (ФДТ). ФДТ характеризуется целым рядом преимуществ по сравнению с традиционными методами лечения рака - минимальной инвазивностью, относительной дешевизной, минимальным количеством побочных реак-ций, возможностью выполнения у больных, находящихся в тяжелом состо-янии, высокой эффективностью. Есть у ФДТ и недостатки - у всех пациен-тов она проводится по одинаковой методике, с использованием одного и того же количества фотосенсибилизатора, параметры облучения никак не зависят от особенностей опухоли. Так как каждая опухоль, как и каждый пациент, характеризуются индивидуальными биологическими особенно-стями, представляется логичной индивидуализация параметров проведе-ния ФДТ, что может позволить повысить ее эффективность. 
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Немелкоклеточный рак лёгкого

Рак легкого - злокачественное заболевание, связанное с неконтро-лируемым клеточным ростом тканей бронхов или легочной паренхимы. Рак легкого является одной из самых частых разновидностей злокаче-ственных новообразований у человека. На сегодняшний день он занимает первое место в мире по числу заболевших, а смертность составляет 1,4 миллиона случаев ежегодно. Кроме того, заболеваемость неуклонно растет и, по мнению специалистов, к 2035 году смертность от рака легкого увели-чится до 3 миллионов случаев в год.
В настоящее время активно ведутся исследования для усовершен-ствования уже существующих методов лечения, а также изучается возмож-ность применения нетрадиционных методик.
Традиционные методы лечения: хирургия, химиотерапия и лучевая терапия.
В большинстве случаев применяется хирургическое лечение, лекар-ственное лечение, лучевая терапия или комбинации этих методов, что в значительной степени зависит от стадии заболевания.
Резекция опухоли в пределах здоровых тканей является радикаль-ным и наиболее эффективным способом борьбы с болезнью. Однако, эта форма лечения является инвазивной, и нередко приходится сталкиваться с осложнениями и летальностью в послеоперационном периоде. Радикально опухоль может быть удалена не более чем 25-30% клинических случаев. Нередко хирургическое лечение сопровождается противоопухолевым ле-карственным лечением и лучевой терапией, хотя эти методы чаще приме-няются при нерезектабельных и неоперабельных опухолях. К сожалению, при местно-распространенном и диссеминированном раке легкого резуль-таты его лечения нельзя признать удовлетворительными.
1.2 Клинико-эпидемиологические аспекты немелкоклеточного рака лёгкого

В структуре онкологической заболеваемости населения мира веду-щую позицию занимают новообразования трахеи, бронхов, легкого, кото-рые являются одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем в мире. В Российской Федерации в 2016 году рак трахеи, бронхов, легкого занимал третье место в общей структуре онколо-гической заболеваемости. При этом, на протяжении десяти лет злокаче-ственные опухоли легкого занимают первое место в структуре заболевае-мости злокачественными новообразованиями мужского населения России, а в структуре заболеваемости женского населения - из года в год заболева-емость растет.
В связи с тем, что заболевание на ранних стадиях обычно протекает бессимптомно, в большинстве случаев рак легких диагностируется при значительном местном распространении или наличии отдаленных метаста-зов (57%). Данные показатели запущенности заболевания непосредственно влияют на результаты лечения и обусловливают высокие показатели смертности. Пятилетняя выживаемость при локализованном процессе со-ставляет 55%, при местнораспространенном процессе - 27%, и 4% при наличии отдаленных метастазов.
Существует несколько классификаций рака легкого. Наиболее часто на практике используют TNM и гистологическую классификацию; эти классификации учитывают распространенность, агрессивность опухолево-го процесса и особенности морфологического строения опухоли.
В зависимости от гистологического строения опухоли выделяют: плоскоклеточный, мелкоклеточный, аденокарциному, крупноклеточный и смешанный тип. Часто используется понятие «немелкоклеточный рак лег-кого» (НМРЛ), объединяющее все гистологические типы, за исключением мелкоклеточного варианта. НМРЛ обладает относительно более благо-приятным прогнозом, менее агрессивным течением и большей частотой встречаемости, чем мелкоклеточный рак.
Таким образом, НМРЛ - это гетерогенное заболевание, которое за-нимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости в России и мире, что обосновывает актуальность изучения механизмов развития данного заболевания, а также поиск новых критериев оценки его течения.

1.3 Современные представления о патогенезе немелкоклеточного рака легкого

НМРЛ является актуальной социально-биологической проблемой. Отсутствие заметных достижений в борьбе против рака легкого в значи-тельной мере обусловлено недостаточным уровнем познания в этиологии и патогенезе данного заболевания. Анализ существующих представлений о происхождении НМРЛ показывает, что в настоящее время нет удовлетво-рительных концепций, объясняющих развитие рака легкого. В научном мире обсуждаются различные гипотезы, но они не являются исчерпываю-щими.
Клинико-генеалогические исследования свидетельствуют о наличии случаев семейного рака легкого. Согласно эпидемиологическим наблюде-ниям, прослеживаются половые различия в заболеваемости тем или иным морфологическим вариантом рака легкого. Плоскоклеточный рак ассоци-ирован с курением и является преобладающим типом среди мужчин, в то время как развитие аденокарциномы, чаще встречающейся у женщин, в наименьшей степени среди всех гистологических вариантов немелкокле-точного рака легкого связано с курением. В экспериментах на животных показано, что ткань легкого является гормонально зависимой. Женщины, принимающие эстрогены в рамках гормонозаместительной терапии, под-вержены повышенному риску развития рака легкого, главным образом аденокарциномы. Благодаря успехам молекулярной биологии и генетиче-ской инженерии в настоящее время удалось обнаружить и охарактеризо-вать ряд вирусных и клеточных онкогенов, вовлеченных в процессы кан-церогенеза. В итоге, в настоящее время к главным факторам патогенеза рака можно отнести следующие молекулярно - генетические изменения: ак-тивирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионко-генах и геномная нестабильность.
Спектр генетических повреждений в опухолях разнообразен. К та-ковым относятся амплификации, делеции, инсерции, транслокации, мик-ромутации. В последнее время большое внимание уделяется наследуемым изменениям в уровне экспрессии генов, что связано с аномальным метили-рованием их промоторов. Важную роль при НМРЛ, учитывая его ассоци-ацию с курением, играет полиморфизм генов ферментов ксенобиотическо-го метаболизма. Канцерогены табачного дыма подвергаются в организме сложным метаболическим превращениям при участии цитохромов. Люди, унаследовавшие малоактивные варианты цитохромов, могут отличаться относительной низкой резистентностью к канцерогенам табачного дыма. В частности, получены данные об ассоциации полиморфизма гена CYP1A1 с повышенным риском рака легкого. Инактивация полициклических углево-дородов обеспечивается семейством глютатионтрансфераз (GSTM1). Ин-дивидуумы, у которых отсутствует ген глютатион-трансферазы характери-зуются большей предрасположенностью к раку легкого. Также большое внимание уделяется наследственным особенностям систем репарации ДНК. Наиболее изученными представлями ются полиморфизмы генов XPD/ERCC2, XRCC1, XRCC3, hOGGl, однако модифицирующее влияние на риск развития НМРЛ подтвердилось только для гена hOGG1.
Для опухолей характерна аутокринная активация множественных сигнальных каскадов. В большинстве случаев рака легкого наблюдается избыточность сигналов, посылаемых рецепторными тирозинкиназами, в частности от рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Наряду с аутокринными процессами опухоли легкого могут провоцировать пара-кринные механизмы. В частности, экспрессия периопухолевыми фиб-робластами ростового фактора гепатоцитов HGF (hepatocyte growth factor) сопровождается активацией тирозинкиназного рецептора MET, располо-женного на мембране опухолевых клеток. От мембранных рецепторов сигнал передается по так называемому RAS/RAF/MEK/MAPK-каскаду. Примечательно, что активация упомянутого каскада может происходить и без вовлечения рецепторов, например вследствие мутации в генах семей-ства RAS. В результате мутации белки RAS теряют способность гидроли-зовать связанный с ними ГТФ в ГДФ, что сопровождается утратой меха-низма негативной ауторегуляции.