Взаимосвязь стереохимической структуры и фармокологических свойств дигидрокверцетина

Введение
Дигидрокверцетин (ДГК) — представитель семейства флавоноидов. Этот природный полифенол известен своей высокой способностью связывать активные формы кислорода, что используется для объяснения его широкого спектра биологической активности. Однако часто игнорируется тот факт, что ДГК имеет два хиральных центра в положениях 2 и 3 пиранонового кольца. Кстати, такая структура позволяет этому соединению существовать в четырех стереоизомерах. Настоящий обзор литературы подготовлен с целью систематизации информации для анализа стереоизомеров ДГК с целью контроля качества будущих хиральных лекарственных средств. В ходе исследования было установлено, что опираться на результаты поляриметрии для исследований и разработки нормативной документации затруднительно из-за неоднородности данных об оптической активности молекул флаванонола.
В 40-50-х годах прошлого столетия был выделен из коры дугласовой пихты и охарактеризован дигидрокверцетин (таксифолин) – аналог кверцетина, гидрированный в положения 2 и 3. О выделении дигидрокверцетина из древесины лиственницы даурской было сообщено в 1968 г. Этот продукт обладает особенно высокой Р-витаминозной активностью, и еще целым рядом других важных и полезных свойств, отсутствующих у большинства биофлавоноидов. Он проявляет высокую антиоксидантную активность, устойчив к автоокислению, является малотоксичным веществом. Дешевым возобновляемым сырьем для промышленного получения дигидрокверцетина является комлевая часть древесины лиственниц сибирской (Larix sibirica L.) и даурской (Larix dahurica) возможности выделения его показаны в ряде патентов. Все сказанное выше позволяет рассматривать дигидрокверцетин в качестве перспективного, природного биорегулятора.
Самыми значимыми свойствами флавоноидов как биологически важных активных компонентов для человека считаются их антиоксидантные свойства и способность регулировать функции ферментов в организме человека.
Антиоксидантные свойства растительных фенолов, в частности флавоноидов, уже нашли массовое применение в пищевой промышленности (стабилизаторы жиров и красители), косметической (стабилизация компонентов кремов), фармакологической (оказывают капилляроукрепляющее или Р-витаминное, кардиотропное действие). Известны противоопухолевое, противовирусное, спазмолитическое и гипотензивное, желчегонное, гепатозащитное, и др. действия.
Несмотря на различие в строении, отдельным группам флавоноидов приписывают в качестве основного свойства их антиоксидантную активность. На основании этого полагают, что они мало отличаются друг от друга по свойствам и биологической активности.
Принято, что механизм их действия основан на участии в метаболических процессах организма с доминирующими свойствами:
1. антиоксидантов, разрушающего перекиси;
2. хелаторов, связывающего катализаторы окисления (ионы металлов);
3. дезактиваторов, инактивирующего возбужденное состояние молекул, вследствие чего гасятся воспалительные процессы.
Все флавоноиды в работе разбиты на две большие группы в зависимости от взаимодействия колец А и В, которое, в конечном счете, определяет и их биологическую активность и химические свойства:
1. дигидрофлавоны, дигидрофлавонолы, флаван-3-олы, флаван-3,4-диолы имеют во втором положении атом углерода в sp3-гибридиации, который прерывает цепь сопряжения, с одной стороны, а с другой – уменьшает существенно энергию сопряжения или стабилизации, делая систему более реакционной (группа I),
2. халконы, флавоны, флавонолы, антоцианидины имеют сквозную сопряженную систему связей, охватывающую все три цикла (группа II).
Диквертин — первый зарегистрированный в России фармацевтический препарат на основе ДВК. Он был одобрен в качестве антиоксиданта при лечении острой пневмонии, хронической обструктивной болезни легких, астмы, ишемической болезни сердца и наджелудочковой аритмии (Колхир и др., 1998; Плотников и др., 2003). Для стандартизации активного фармацевтического ингредиента (АФИ) Диквертина ® был разработан референтный образец ДКВ. С помощью хироптических аналитических методов было установлено, что данный образец состоит из (2 R ,3 R )- ДГК
(Селиванова и др., 1999).
В настоящее время ДВК зарегистрирован как АФИ в Российской Федерации и Республике Казахстан. В Европейском Союзе он представлен на рынке как пищевая добавка. Различные доклинические и клинические исследования продолжаются в России, Китае и Японии (Shinozaki et al., 2023; Taldaev et al., 2023; Choi et al., 2024).
Древесина лиственницы является природным источником ДГК. Россия обладает богатыми запасами этого сырья. С 1970 года в России запатентована 31 технология извлечения ДГК из природных источников. Большинство из этих технологий связаны с использованием воды и высоких температур, их описывают 80,6% и 51,6% технологий соответственно. В некоторых случаях полученный экстракт очищали методом ВЭЖХ (SU 351847 A1, RU 2114631 C1, RU 2317093 C1, RU 2349 31 C1, RU 2359666 C2, RU 2 435 766 C1). Для повышения выхода экстракции сырье подвергали механоактивации с твердой основой (RU 2307834 C1 и RU 2 386 624 C2). В 2020 году был выдан патент на экстракцию ДГК сверхкритическим диоксидом углерода (RU 2 747 696 C1). Кроме того, в 12,9% случаев требуются высокоактивные кислотные и основные агенты. Все эти условия могут привести к изомеризации молекулы флавоноида (Kiehlmann and Li, 1995). Недавние исследования подтвердили эти выводы. Например, было обнаружено, что до 3,7% молекул в коммерчески доступных образцах ДГК имеют цис -конфигурацию (Terekhov et al., 2024A). Кроме того, распылительная сушка была связана со значительным увеличением количества цис -изомера, достигающим 9,5% (Taldaev et al., 2022).
Однако в текущей нормативной документации по ДГК отсутствуют показатели для количественного анализа стереоизомеров этого флаванонола. Тем не менее, Руководящий документ, опубликованный FDA в 1992 году, предписывает идентифицировать соединения с хиральными центрами и знать количественный изомерный состав материала, используемого в фармации. Отсутствие надлежащего контроля в этой области несет потенциальные риски как для потребителей пищевых добавок на основе ДГК, так и для разработчиков новых лекарственных средств. Целью данного обзора литературы является систематизация данных по фармакологии стереоизомеров ДГК и возможным методам их контроля в перспективных хиральных лекарственных средствах на его основе.
Исходя из особенностей строения и биологической активности класс растительных флавоноидов по своей реакционной способности, в первую очередь по отношению к кислороду, распадается на две группы: имеющие сопряжённые три кольца и группу с отсутствием сопряжения между циклами А и В. Эти различия проявляются в УФ-спектрах, отношении к кислороду, комплексообразовании с металлами, в биологической активности – ингибирующие концентрации могут различаться на два-три порядка. Приведены литературные данные, что в отличие от ранее описанных процессов комплексообразования, дигидрокверцетин (ДКВ) образует комплексы с кислородом, которые принимались за комплексы с металлами. В тех случаях, когда использовались концентрации ДКВ меньшие, чем 0.01%, авторы имели артефакты – комплексы обратимого взаимодействия ДКВ с кислородом, которые и определяли исследуемые свойства. Сделано предположение, что эти комплексы и изменяют проводимость капилляров при действии ДГК.