nonsense mediated decay. и его влияние в раке

Введение
NMD (Но́нсенс-опосре́дованный распа́д мРНК) — это механизм, который осуществляет «контроль качества» мРНК в клетках эукариот. Его задача — удалять дефектные мРНК, содержащие преждевременные стоп-кодоны, что предотвращает синтез белков с неполноценной и укороченной аминокислотной последовательностью. Этот механизм служит для защиты генетической информации, не позволяя клетке производить дефектные белки, которые могут представлять опасность [3].
Глава 1. Что такое NDM и причины их возникновения
Нонсенс-мутации представляют собой изменения в последовательности ДНК, в результате которых в транскрипте появляется стоп-кодон вместо кодона, кодирующего аминокислоту [8].
Каждый транскрипт имеет своё начало (старт-кодон) и конец (стоп-кодон, который в ядерном геноме позвоночных представлен триплетом TAA, TAG или TGA). Процесс трансляции белка на рибосоме начинается со старт-кодона и заканчивается на стоп-кодоне. Если стоп-кодон появляется раньше, чем нужно, то трансляция останавливается раньше, и белок получается укороченным.
Глава 2. Влияние NMD на развитие рака
Опухоли научились использовать функции NMD, чтобы поддерживать свой неограниченный рост и прогрессирование. С одной стороны, они задействуют активность NMD для избирательного подавления генов, сдерживающих развитие опухоли, путём приобретения PTC (кодон преждевременного завершения трансляции). С другой стороны, эти клетки регулируют уровень NMD, чтобы повысить экспрессию генов (то, с какой силой проявится признак), отвечающих за адаптацию к микроокружению опухоли [6].
Хотя роль NMD в развитии и прогрессировании рака может показаться простой, на самом деле она весьма многогранна. В некоторых случаях NMD может выступать как механизм, подавляющий опухоль, в то время как в других ситуациях его активность может усугублять заболевание, в зависимости от генетической эволюции конкретной опухоли [6].
Например, семейный аденоматозный полипоз желудочно-кишечного тракта — это генетическое заболевание, которое передаётся по наследству и вызывается мутациями в гене APC. Одним из его вариантов является синдром Гарднера, при котором в основном поражается толстый кишечник. При этом заболевании часто встречаются такие опасные опухоли, как гепатоцеллюлярный рак, опухоли щитовидной железы, медуллобластомы, фибромы и другие. Чаще всего происходят изменения в геноме в виде делеций и нонсенс-мутаций, которые приводят к преждевременной остановке синтеза белка [6].

Глава 3. Использование NMD в лечении ЗНО
Механизм NMD может как помогать, так и «мешать» влечению злокачественного новообразования. Это зависит от того, какая нуклеотидная последовательность и как происходит экспрессия генов в раковой клетке. Если упростить, то есть два момента: первый – если в раковой клетке есть гены, которые должны бороться с опухолевой клеткой, то NMD способствует подавлению этой клетки. Второй – если в раковой клетке есть гены, способствующие её делению, то NMD может препятствовать способности организма и терапии эффективно бороться с аномальной тканью.

Заключение
Взаимосвязь между NMD и раком является сложной, поскольку как контроль качества, так и регуляторные функции NMD могут способствовать развитию опухоли на разных стадиях. При нормальных условиях NMD играет защитную роль в клетке, предотвращая выработку потенциально доминантно-негативных белков и снижая экспрессию многих важных факторов, которые могут способствовать онкогенезу. Однако всё больше данных свидетельствует о том, что опухолевые клетки также могут использовать такие функции NMD для развития и прогрессирования заболевания [5].