Мексидол

1. Введение

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (Мексидол) - состоит из двух связанных и функционально значимых соединений: 2-этил-6-метил-3-гидро ксипиридина и янтарной кислоты. Наличие 3-гидроксипиридина в структуре мексидола обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотропных эффектов, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов, что принципиально отличает мексидол от других препаратов, содержащих янтарную кислоту. Наличие сукцината в структуре мексидола отличает его от эмоксипина и других производных 3-оксипиридина, поскольку сукцинат функционально значим для многих процессов, протекающих в организме и, в частности, является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке.
Сочетание в структуре мексидола двух соединений с необходимыми свойствами обеспечивает его хорошую проходимость через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), высокую биодоступность и воздействие на различные мишени, следствием чего является широкий спектр эффектов препарата и высокий терапевтический потенциал.
Мексидол — препарат с поликомпонентным, мультитаргетным (multi-targets) механизмом действия. При этом основными его механизмами являются: антиоксидантный и мембранотропный эффекты, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функцио - нирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов, восстанавливать нейромедиаторный баланс, повышать энергетический статус клетки [13, 15, 18, 22, 27, 38]. Через эти механизмы, оказывая влияние на совокупность химических и физических процессов и обеспечивая необходимое сопряжение основных ее элементов (рецепторы, ионные каналы, ферменты и др.), мексидол способен воздействовать на функционирование клеточных структур, связанных с передачей информации и развитием различных патологических состояний. Важным компонентом механизма действия мексидола является также его способность оказывать влияние на свободнорадикальные процессы, которые являются одними из базисных процессов, принимающих участие в модифицирующем/повреждающем действии на клеточные структуры центральной нервной системы и другие органы и ткани.
Среди известных антиоксидантов мексидол занимает особое положение, поскольку он оказывает влияние на разные звенья свободнорадикальных процессов в биомембранах и внутри клетки и не обладает прооксидантным действием, что при определенных условиях характерно для многих других антиоксидантов.
С одной стороны, мексидол ингибирует процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), активно реагирует с первичными и гидроксильными радикалами пептидов; снижает повышенный при патологии уровень NO в мозге, а с другой — повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы, ответственных за образование и расходование перекисей липидов, а также активных форм кислорода.
По своей антиоксидантной активности мексидол превосходит эмоксипин и проксипин.
Зарубежные ферментные антиоксиданты, созданные на основе СОД, выделяемой из природного материала (онтосеин, оксодрол, пероксинорм), имеют существенные недостатки: они являются нестабильными, быстро инактивируются и имеют много побочных эффектов. Мексидол, вызывающий активацию эндогенной СОД, лишен этих недостатков и, таким образом, имеет существенные преимущества перед ферментными антиоксидантами природного происхождения.
 
2. Научное обоснование

Известные способы получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина основаны на перегруппировке Ледичке, в результате которой ацилфураны под действием аммиака или солей аммония в водной или спиртовой среде при высокой температуре и давлении до 4,0-5,0 МПа образуют соответствующие 3-алкилпридины. Для синтеза 2- этил-6-метил-3-гидроксипиридина в качестве ацилфурана используют 5-метил-2- пропионилфуран и процесс ведут в автоклаве в присутствии различных катализаторов: солей аммония, солей фосфорной, полифосфорной, пирофосфорной, гексаметафосфорной, алкил- и арилсульфоновых кислот, карбоната гуанидина, алкилмочевины или аргинина.
После охлаждения реакционной массы технический 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридин в способах выделялся в виде осадка темного цвета с большим содержанием смолистых веществ, минеральных солей и побочных продуктов синтеза. Из-за сложности количественного определения целевого продукта выход на этой стадии в упомянутых способах не приводится.
Для получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, пригодного для дальнейшей переработки в фармацевтические субстанции (мексидол или эмоксипин), технический продукт очищают путем перекристаллизации в ацетоне или изопропаноле, или путем переосаждения через калиевую соль.
Основным недостатком перечисленных выше способов является сложность процесса очистки выделенного после автоклавирования технического продукта и низкий выход очищенного продукта, необходимость использования больших количеств органических растворителей, а также недостаточно высокое качество целевого продукта.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является «Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина» по патенту RU 2211833. В соответствии с RU 2211833 способ осуществляется следующим образом: в автоклаве при температуре 150-200°C и давлении 25-50 кгс/см2 5-метил-2-пропионилфуран взаимодействует с 5-25% аммиаком в присутствии солей аммония. После выдержки и охлаждения реакционной массы осадок технического 2-этил-6-метил-3- гидроксипиридина отфильтровывают, промывают на фильтре охлажденным ацетоном, отжимают и направляют на очистку методом переосаждения.
Переосаждение в способе по прототипу осуществляют путем растворения технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в избытке щелочи (в 20% растворе КОН), обработки полученного раствора активированным углем и осаждения целевого продукта из полученного раствора действием соляной кислоты.
Существенным недостатком способа по прототипу является низкий выход продукта (46-47,8%) и недостаточно высокое его качество. В описании способа по патенту RU 2211833 отсутствуют сведения о качестве полученного после очистки 2- этил-6-метил-3-гидроксипиридина.
 
3. Описание технологического процесса стадии

Заявленный способ направлен на увеличение выхода продукта и улучшение его качества.
Поставленная задача решается взаимодействием 5-метил-2-пропионилфурана с водным раствором аммиака в присутствии катализатора при повышенных давлении и температуре, очистки полученного технического 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина переводом его в водный раствор при добавлении соляной кислоты до величины водородного показателя не более 3,0 pH, последующим высаливанием гидрохлорида 2- этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора действием хлорида натрия, отделением образовавшегося осадка, растворением его в воде, осаждением основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина из водного раствора при добавлении в него щелочного агента до величины водородного показателя среды не менее 8,0 pH, отделением осадка и сушки.
Применение в заявляемом способе метода высаливания в форме гидрохлорида 2- этил-6-метил-3-гидроксипиридина принципиально отличает его от всех других известных способов получения продукта и обеспечивает максимально полную его очистку от побочных продуктов реакции с минимальными потерями. Кроме того, предлагаемый способ исключает необходимость использования органических растворителей в качестве среды. Заявленный способ обеспечивает выход очищенного 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не менее 88,0% от содержащегося в техническом продукте основного вещества.
Переход основания 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в форму гидрохлорида происходит при достижении водородного показателя величины не более 3,0 pH, а обратный переход гидрохлорида в форму основания при величине водородного показателя более 8,0 pH.
 
4. Технологические характеристики

Характеристика готового продукта
Название продукта: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин
Структурная формула:

Молекулярная масса: 137 г/моль
Эмпирическая формула: C8H11NО
Характеристика исходного сырья и материалов (Таблица 1)
Таблица 1
Характеристика исходного сырья и материалов
№ Вещество ГОСТ, ТУ или CAS-номер Показатели, обязательные для проверки перед использованием в производстве Примечания
1 5-метил-2-пропионилфуран CAS#: 10599-69-6
Жидкость желтого цвета
2 Водный раствор аммиака ГОСТ 9-92
Бесцветная прозрачная жидкость
3 Толуолсульфокислота CAS [6192-52-5] Температура плвления – 1030С, температура кипения – 1400С Белый кристаллический порошок без запаха. Сильный окислитель.

 
5. Материальный баланс операции
Технологический регламент с учетом выхода реакции на разовую операцию:
20 кг (19,8 кг 100% вещества) 5-метил-2-пропионилфурана
16 л 25% водного раствора аммиака
800 г толуолсульфокислоты
Расчет материального баланса в пересчете на технологический регламент:
На входе в реактор:
5-метил-2-пропионилфуран
Согласно технологическому регламенту, на разовое осуществление стадии окисления приходится 20 кг 5-метил-2-пропионилфурана. Чистоту технического 5-метил-2-пропионилфурана принять равной 99% согласно технологическому регламенту. Тогда количество вещества чистого 5-метил-2-пропионилфурана, загружаемого в реактор:
ν_(5м2пф,вход)=G_(5м2пф,вход)/M_5м2пф =(20×0,99 кг)/(138,16 кг/кмоль)=0,143 кмоль
G_(5м2пф,чист,вход)=G_(5м2пф,вход)*0,99=20 кг*0,99=19,8 кг

Водный раствор аммиака (NH4OH):

Исходя из мольного соотношения исходных реагентов, заложенного в технологическом регламенте, количество вещества дихромата натрия:
ν_NH4OH=ν_5м2пф.
Тогда масса аммиака составляет:
G_(NH4OH,чист)=M_NH4OH*ν_NH4OH=35 кг/кмоль*0,143 кмоль=5,005 кг
Чистота технического NH4OH составляет 99%. Тогда масса технического NH4OH:
G_NH4OH=G_(NH4OH,чист)/0,99=(5,005 кг)/0,99=5,056 кг

Объем NH4OH, загружаемого в реактор, составит:
V_NH4OH=m_(ДН,чист)/(T(NH4OH))=(5,056 кг)/(0.25 кг/л)=20,24 л

На выходе из реактора:
1) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин:
Согласно технологическому регламенту получено 18,1 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Чистота технического продукта данной стадии составляет 84,5%. Тогда масса чистого 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина составляет:
G_(ЭМГП,чист)=G_ЭМГП*0,845=18,1 кг*0,845 кмоль=15,29 кг
Количество вещества чистого ЭМГП, выгружаемого из реактора:
ν_ЭМГП=G_(ЭМГП,чист)/M_ЭМГП =(15,29 кг)/(137 кг/кмоль)=0,112 кмоль.
2) Вода
ν_H2O=ν_5м2пф=ν_NH4OH=0,143 кмоль
G_H2O=M_H2O*ν_H2O=18 кг/кмоль*0,143 кмоль=2,57 кг
5-метил-2-пропионилфуран:
Т.к. в технологическом регламенте указана конверсия, равная 84,5%, то рассчитываем количество исходного продукты на выходе:
ν_(5м2пф,выход)=ν_5м2пф*(1-0,845)=0,143 кмоль*0,155=0,0222 кмоль
G_(5м2пф,выход)=M_5м2пф*ν_(5м2пф,выход)=138,16 кг/кмоль*0,0222=3,07 кг


Сведение материального баланса стадии:
Итог расчетов представлен в таблице 2
∑▒〖G_вход=〗 ∑▒G_выход
Таблица 2
Вход Выход
В-во Кг
V, л В-во Кг
V, л
Техн. Чист., Техн. Чист.
5м2пф 20 19,8 - ЭМГП 18,1 15,29 -
NH4OH 5,056 5,005 20,24 H2O 2,57 2,57 2,57
5м2пф 3,07 3,07 -
Итого 25,056 24,805 20,24 23,74 20,93 2,57

Расчет погрешностей:
Максимальная допустимая погрешность при расчете материального баланса – Δ = 2%
Δ_техн= |23,47кг-25,056 кг|/(23,47 кг)*100%=6,76%(>2%)
Δ_чист= |20,93-24,805 кг|/(20,93 кг)*100%=18,51%(>2%)

Расчет расходных коэффициентов:
Общий выход целевого продукта на данной стадии:
η= ν_пр/ν_теор = 0,112/0,143=0,78
Теоретически из 1 экв 5-метил-2-пропионилфурана можно получить 1 экв 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Отсюда для производства 1 т целевого продукта стадии окисления необходимо:
R_5м2пф=(n_5м2пф*М_5м2пф*1000 кг)/(n_ЭМГП 〖*М〗_ЭМГП*η)= (1 экв*138,16 кг/моль*1000 кг)/(1 экв*137 кг/кмоль*0.78)=1292,91 кг
Данная величина является расходным коэффициентом по 5-метил-2-пропионилфурану (чистому, 100%).
Коэффициент пересчета:
K_П=R_5м2пф/m_5м2пф =1292,91/(20 кг)=64,65
Используя KП определим расчетные коэффициенты по всем видам исходного сырья.
Расход аммиака на тонну 5-метил-2-пропионилфурана:
R_NH4OH=m_(NH4OH,техн)*K_П=5,056 кг*64,65=326,87 кг