Реакция ацилирования и ее применение в анализе лекарственных средств

Введение

Актуальность темы. Ацилирование - это введение ацильной (ацильной) группы RCO в молекулу органического соединения путем замещения атома водорода. В широком смысле ацилирование - это замена любого атома или группы атомов ацилом. В зависимости от атома, к которому присоединен ацил, различают C -, N -, O -, s-ацилирование.
Реакции ацилирования находят широкое применение в современном органическом синтезе. Наиболее распространенными реакциями являются реакции ацилирования C, O и n, с помощью которых мы получаем кетоны, сложные эфиры или амиды соответственно.

Глава 1. Теоретические аспекты реакции ацилирования

1.1. Реакции С ацилирования

Наиболее распространенной реакцией с-ацилирования является реакция, открытая в XIX веке Фриделем Крафтсом. Механизм этой реакции довольно долго оставался загадкой, но теперь точно установлено, что реакция протекает по механизму электрофильного замещения.
Реакции электрофильного замещения в ароматическом ряду протекают по тому же пути и начинаются с атаки электрофильной частицы (будь то катион или положительно заряженный конец сильно поляризованной связи) на ароматическую Р-электронную систему. В этом случае образуется резонансно-стабилизированный неароматический s-комплекс или ион бензония. За этим следует потеря Протона и сопровождающая его реароматизация с образованием соединения, в котором электрофильная частица заменила атом водорода первоначально атакованного углерода.
В случае реакции ацилирования в качестве ацилирующего агента обычно используются ацилхлориды в присутствии кислот Льюиса (чаще всего хлорида алюминия). В этом случае реакция начинается с взаимодействия ацилхлорида с катализатором с образованием самого электрофильного агента [6]:

Положение равновесия зависит от природы реагентов и растворителя: высокая диэлектрическая проницаемость смещает равновесие в сторону образования ионов карбена.
Затем электрофильный агент вступает в реакцию с ароматической молекулой:

Выбор катализатора определяется реакционной способностью ароматического соединения. Чаще всего используется хлорид алюминия и только для высокореактивных систем (например, для тиофена) используется хлорид цинка, серная кислота и т. д.
Тригалогениды алюминия образуют комплексы как с ацилирующим агентом, так и с полученным карбонильным соединением; комплекс с последним в условиях реакции стабилен. Для синтеза Фриделя-Крафца с ацилгалогенидами необходимы по крайней мере мягкие количества катализатора. При взаимодействии с ангидридами кислот полученная кислота связывает еще один моль катализатора, так что обычно требуется не менее двух молей катализатора. В каждом случае в конце реакции образовавшийся кетоновый комплекс с хлоридом алюминия должен быть разрушен гидролитическим путем (соляная кислота со льдом).

1.2 Реакции О ацилирования

Реакция этерификации, которая по существу представляет собой реакцию ацилирования, используется в качестве основного способа получения сложных эфиров.
Из-за низкой активности карбонильных групп в карбоновых кислотах они имеют тенденцию медленно реагировать со спиртами. Этерификацию можно значительно ускорить, добавив сильные кислоты (серную кислоту, безводный хлористый водород, сульфоновые кислоты, кислотные ионообменные смолы) [3]:
Скорость этерификации карбоновой кислоты, как и следовало ожидать, увеличивается с увеличением положительного заряда на карбонильном углероде, то есть с увеличением кислотности. Таким образом, муравьиная, щавелевая, пировиноградная кислоты реагируют довольно быстро и без добавления катализатора.
Стерические факторы сильно влияют на этерификацию. С увеличением объема алкильных остатков, связанных с карбоксильной группой, а также спиртового гидроксила скорость этерификации снижается. Следовательно, разветвление атома углерода а, а также ароматические кислоты, замещенные на о, реагируют медленно и с плохим выходом. В серии от первичных до третичных спиртов реакция также осложняется тем фактом, что в условиях реакции (высококислотная среда) параллельно возрастает тенденция превращения спиртов в сложные эфиры и олефины. Сложные эфиры третичных спиртов получают путем прямой этерификации только с очень низкими выходами.
Равновесие в реакции этерификации не очень благоприятно для получения сложных эфиров. Равновесие можно сместить вправо, используя 5-10-кратный избыток более дешевого исходного вещества (обычно это спирт) или постоянно удаляя продукты реакции из реакционной смеси-воду или сложный эфир.
Общие методы этерификации карбоновых кислот:
I. фиксация воды с помощью дренажных устройств.
Смешайте 1 моль карбоновой кислоты (или 0,5 моль дикарбоновой), 5 молей соответствующего абсолютного спирта и 0,2 моля концентрированной серной кислоты и кипятите без доступа воздуха в холодильнике в течение 5 часов. в случае менее стойких вторичных спиртов серную кислоту лучше не использовать в качестве катализатора и насытите смесь в пять раз большим объемом ледяной воды. Органический слой отделяется, а водный раствор нейтрализуется трехкратно экстрагированным эфиром. Объединенные органические слои нейтрализуют раствором карбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают хлористым кальцием и перегоняют [8].

1.3 Реакции N ацилирования

Реакции N-ацилирования, взаимодействие аммиака или аминов с ацилирующими агентами, приводит к образованию аминов [5].

Полученная кислота HL связывает эквивалентное количество непрореагировавшего Амина. Этот метод не является экономически эффективным, если Амин трудно синтезировать или если он является дорогостоящим реагентом. По этой причине Амины часто ацилируются в результате так называемой реакции Шоттена-Баумана, которая сводится к взаимодействию между Амином и ацилирующим агентом в присутствии водного раствора едкого натра. Реакция состоит из двух стадий, во время которых Амин успешно конкурирует с гидроксидным Ионом и подвергается ацилированию, а гидроксид-Ион связывается с образующей кислотой (HCl) [9].

Третичные Амины взаимодействуют с хлоангидридами с образованием четвертичных солей, которые сами являются ацилирующими агентами. Примером такой реакции является образование солей в пиридине. такая соль ацилирует воду. Весь процесс представляет собой катализируемый пиридином гидролиз ацилгалогенида [4].

Многие вещества, используемые в процессах ацилирования, являются токсичными, взрывоопасными и легковоспламеняющимися. В дополнение к тому, что было указано в предыдущих главах, следует отметить опасность процессов в присутствии хлорооксида фосфора, хлоридов фосфора и алюминия. Эти вещества разлагаются водой с выделением хлористого водорода. Попадание воды в аппарат, где осуществляются процессы с использованием этих веществ, может вызвать выделение реакционной массы. Из-за легкости разложения под воздействием влаги эти соединения хранятся и транспортируются в герметичном контейнере.

Глава 2. Исследование реакции ацилирования на примере лекарственных средств от рака

2.1 Цель и методы анализа

Интерес исследователей к изучению реакций ацилирования с участием аминокислотных соединений разных классов продиктован исключительно широкими возможностями применения продуктов этих реакций. Таким образом, эти соединения являются ценным сырьем при производстве парфюмерии и косметики, используются в качестве лекарственных средств, ингибиторов коррозии, обладают поверхностной активностью.
Анализ литературных источников показывает, что до недавнего времени гетероциклические амины, включая карбазол, который мы выбрали в качестве объекта исследования, оставались недостаточно изученными в реакции ацилирования. Карбазол обладает свойствами вторичных Аминов, является структурными фрагментами большого числа биологически активных веществ. Органические соединения, полученные из карбазола, широко используются в тонком органическом синтезе, медицине, машиностроении и нанотехнологиях. Они служат промежуточным продуктом для световых диодов, мономером для термостойких полимеров, высококачественным фоторефракционным материалом, изоляционным и мезопористым материалом, а также лекарственными средствами.

2.2. Обсуждение результатов

Введение ацильной группы-остатка кислоты вместо водорода ароматического кольца называется ацилированием. Галогенированные ангидриды, кислотные ангидриды, используются в качестве основного ацилирующего реагента в качестве катализатора кислоты Льюиса. Среди ацилирующих реагентов ацетилхлорид является наиболее реакционноспособным. Учитывая эти обстоятельства, в этой работе планировалось изучить синтез N‑ацетилкарбазола, то есть реакцию n‑ацилирования карбазола с ацетилхлоридом.
Реакция N-ацилирования в молекуле карбазола протекает в форме реакций ацилирования ароматических соединений. Кислотно-основные свойства гетероциклических соединений связаны с электронной структурой гетероатомов. Целый электрон в атомах азота участвует в циклической делокализованной π-электронной системе парного электрона. Из‑за участия неразделенной электронной пары атома азота полярность связи N-h и подвижность водорода увеличиваются. Это четко наблюдается в реакциях карбазола и ацетилхлорида, и можно сказать, что это состояние облегчает протекание реакции ацилирования.
Изучено влияние таких факторов, как температура, соотношение реагентов, продолжительность реакции в процессе ацилирования. При идентичных соотношениях исходных реагентов реакцию проводили при разных температурах с катализатором и без него. Продукт реакции без катализатора получается с низким выходом 10%. После этого процесс ацилирования проводили в присутствии катализатора FeCl3·6H2O при 110-115 ОС. В этом случае выход продуктов реакции составил 42%. Следовательно, все реакции во время ацилирования карбазола проводились в присутствии катализатора FeCl3. Было установлено оптимальное условие процесса: при молярном соотношении 1: 3 между карбазолом и ацетилхлоридом в течение 35 минут выход продукта составлял около 88-92%.










Заключение

Ацилирование - это введение ацильной (ацильной) RC-группы в молекулу органического соединения путем замещения атома водорода. В широком смысле ацилирование - это замена любого атома или группы атомов ацилом. В зависимости от атома, к которому присоединен ацил, различают C -, N -, O -, s-ацилирование.