Связь строения с антипсориазной активностью D-витаминоподобных веществ. Фармацевтический анализ кальципотриола.

ВВЕДЕНИЕ
Псориаз является распространенным хроническим аутоиммунным воспалительным заболеванием кожи, которое имеет системные осложнения и клинически определяется резко очерченными эритематозными пятнами и бляшками, покрытыми характерной серебристо-белой шкалой.
Псориаз характеризуется быстрым оборотом эпидермальных клеток. Причины псориаза до сих пор неизвестны, но, как полагают, связано с потерей нормального регуляторного механизма клеточного цикла. Как было выявлено, некоторые случаи различных форм псориаза сопровождаются нарушением метаболизма кальция (Са) в организме. Кальцитриол (Рисунок 1) (1,25-дигидроксивитамин D3) - это хорошо известный гормон, регулирующий обмен и усиливающий транспорт кальция.
Рисунок 1. Кальцитриол
Кортикостероиды в настоящее время рассматриваются как основа лечения. За последнее время аналоги витамина D местного применения используются для лечения псориаза, как в виде монотерапии, так и в сочетании с местными стероидами, благодаря синергетической дополнительной эффективности. В этой работе мы рассмотрим роль и строение витамина D в патофизиологии и лечении псориаза.
Цель работы: Провести подробный анализ кальципотрила
Задачи:
-изучить литературные данные относительно структуры, механизма действия и предпосылок к созданию кальципориола;
-научиться количественно определять кальципотриол в смеси.

I. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КАЛЬЦИПОТРИОЛА И ВИТАМИН D ПОДОБНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Кальцитриол — синтетический аналог витамина D. Белое или почти белое вещество. Молекулярная масса 412,6. Температура плавления 166-168ºC, температура кипения 582ºC/1 ат, температура вспышки 250.6ºC, n20D=1.579.
Кожа является важным элементом в метаболизме витамина D3. В коже 7-дегидрохолестерин, провитамин D3, превращается в превитамин D в результате фотохимической реакции при облучении ультрафиолетовым светом, который затем термически изомеризуется до витамина D3 (Holick et al., 1977; Esvelt, Shnoes & DeLuca, 1978; Holick et al., 1979). Витамин D3 метаболизируется далее путем последовательного гидроксилирования: сначала в печени в положении 25 до 25-гидроксивитамина D3, а затем путем гидроксилирования в почках до 24R, 25-дигидроксивитамин D3 и, кроме того, 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25- (OH) 2D3). Известно, что последний является гормонально активной формой в усилении транспорта кальция (Са) в кишечнике и мобилизации минералов в костной ткани. (Kodicek, 1974; Norman & Henry, 1974).
Кроме того, кожа является самостоятельным органом, способным накапливать 25-дигидроксивитамин D3 в ядрах клеток за счет наличия специфических рецепторов у эпидермальных кератиноцитов и дермальных фибробластов на 1,25-дигидроксивитамин D3. В 1983 учеными было показано, что физиологическая концентрация 1,25-дигидроксивитамина D3 регулирует терминальную дифференцировку эпидермальных кератиноцитов, помимо чего сильно стимулирует дифференцировку базальных клеток в плоскоклеточные и энуклеированные клетки in vitro.
В 1973 году было проведено исследование, показавшее, что пероральное введение 1α-гидроксивитамина D3, синтетического предшественника 1, 25-дигидроксивитамина D3 пациенту с осложненным псориазом позволило излечить заболевание.
Связь дефицита витамина D с широким спектром распространенных заболеваний, включая рак молочной железы, колоректальный рак и рак простаты; сердечно-сосудистые заболевания; аутоиммунные состояния; и инфекции (Holick, 2007; Jones, 2007) привели к возобновлению интереса использования метаболитов и аналогов витамина D для лечения множества клинических состояний.
Поскольку витамин D регулирует экспрессию генов в функциях, таких как гомеостаз кальция и фосфата, регуляция роста клеток и дифференцировка клеток различных типов клеток, таких как энтероциты, кератиноциты и эпителиальные клетки сосудистой сети и желудочно-кишечного тракта, он представляет собой ценный агент модулировать болезненные состояния.
Кальципотриол вызывает дозозависимое торможение пролиферации кератиноцитов, ускоряет их морфологическую дифференциацию. Незначительно влияет на кальциевый обмен в организме (в 100 раз слабее, чем витамин D3). Кальципотриол является мощным ингибитором активации Т-лимфоцитов, вызванной ИЛ-1. Регулирует иммунные процессы в коже. При использовании мази, крема или раствора терапевтический эффект развивается в течение 2 нед.
Рецептор кальцитриола, более известный как рецептор витамина D (VDR) и также известный как NR1I1 относится к группе рецепторов факторов транскрипции. Кальцитриол, как и кальципотриол, активная форма витамина D, связывается с VDR, который затем образует гетеродимер с рецептором ретиноида-X. Затем он связывается с элементами гормонального ответа на ДНК, что приводит к экспрессии или трансрепрессии специфических генных продуктов. VDR не только регулирует транскрипционные ответы, но также участвует в микро-РНК-направленных посттранскрипционных механизмах.
Кальципотриол лишен побочных эффектов в отношении регулировании кальция, это достигается за счет снижения его сродства к BDR рецептору, также он быстрее метаболизируется, чем сам витамин D. Структура BDR такова, что позволяет связывать максимально прочно лиганды, содержащие в своей структуре гидроксильную группу и неподвижную разветвленную боковую цепь. Поэтому в случае с кальципотриолом мы имеем очень низкое сродство. Но для достижения положительного эффекта витамина D необходимо высокое сродство к VDR рецептору. Наличие циклопропильной группы в кальципотриоле, по сравнению с естественным лигандом позволяет повысить это сродство, за счет того, что этот фрагмент может образовывать Вандер-Вальсовые связи с LeU227 в VDR.
На настоящий момент точного механизма воздействия кальципотриола на белки не известно. Также есть предположение, что возможно он блокирует рецептор эпидермального роста, тем самым снижая возможность полиферации клеток.
Собственно кальципотриол был создан для того чтобы сохранить полезные свойства кальцитриола